Диссертация (1154341), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Результаты других исследованийпозволиливысказатьпредположение,чтосуществуетгенетическаяпредрасположенность к развитию ГПЭ, и главным фактором риска и триггеромпатогенетических механизмов пролиферативных процессов в матке являютсягенетические детерминанты (аллель PL-AI гена GP-IIIa) [69, 71], ксенобиотики [58,68, 84], PTEN [45, 64,67].Диагностика ГПЭ не представляет особых трудностей, однако имеетнесколько спорных моментов. Распознавание патологических процессов вэндометриидопоявленияклиническойсимптоматикивозможноприэхографическом трансвагинальном сканировании в сочетании с цветовымдопплеровским картированием [145, 162, 181].Цитологическое исследование аспирата из полости матки имеет высокуюдиагностическую ценность, но не вся является достаточным для достовернойпостановки диагноза [184].
Из-за возможной множественной локализациипатологического процесса в слизистой оболочке матки или одновременногосуществования различных типов гиперплазии эндометрия оптимальным являетсяраздельное диагностическое выскабливание стенок полости матки под контролемгистероскопии с последующей морфологической верификацией диагноза [157].Однако и кюретаж матки не всегда позволяет полностью изучить весь эндометрий,так как участки с клеточной атипией могут не попасть к морфологу.
Кроме того,отсутствиегистологическихпризнаковатипическойгиперплазииилиаденокарциномы не исключает наличия злокачественного процесса в матке в томслучае, если остаются клинические симптомы заболевания [116]. Важныммоментом в диагностике ГПЭ остается высокая квалификация патоморфолога:существуют различные варианты патологии эндометрия и их дифференциальный8диагноз достаточно труден. Однако расхождения мнений морфологов при оценкеатипической ГПЭ и РЭ по данным некоторых исследователей составляет 11–25%случаев.
В связи с этим поиски более достоверных диагностических критериевпродолжаются [93].Следовательно, необходима разработка и внедрение в практику новых иинформативных методов ранней диагностики гиперпластических процессовэндометрия. В последние годы для поиска в сыворотке крови новых маркеровразличных заболеваний все чаще используются постгеномные методы анализа,среди которых протеомные технологии занимают ведущие позиции [78].Степень разработанности темы. В одних исследованиях в качествепрогностически значимых маркеров были отобраны такие факторы как, потеряэкспрессии PTEN, мутации гена репарации MSH1, снижение апоптотическогоиндекса BCL-2/BAX, а также низкий уровень экспрессии обеих изоформпрогестероновых рецепторов (PGR) [148]. В других работах определены иныепоказатели: снижение экспрессии COX-2, увеличение экспрессии р16, значениеморфометрического показателя D score менее 1.
В доступной литературе можновстретить и такой взгляд на проблему: молекулярно-генетические маркеры,идентифицированные для РЭ (MSI, MSH1, KRAS, β-катенина и другие), едва лимогут рассматриваться в качестве надежных предикторов возникновения ГЭ [31,115, 164].Контраверсионным и все еще малоизученным направлением в исследованиипатологических изменений эндометрия на молекулярном уровне остаетсяопределениеналичияметилированиягенаESRимикросателлитнойнестабильности (microsatellite instability – MSI) различных локусов генома [31].Авторы исследования считают, что определение метилирования гена ESR и MSIпозволит определить факторы риска развития у женщин с определеннымфенотипом различных нарушений эндометрия (гиперплазия, полипы и др.).Наличие или отсутствие таких прогностических факторов, как метилирование генаESR и MSI позволит индивидуализировать подходы к лечению. Однакодороговизна и недоступность использованиямаркеров в широкой практике9ограничивают рутинные возможности клинициста.Следует отметить, что в настоящее время вопрос об изменении в структуре исвойствах эстрогенных рецепторов, связанных с нарушением гена ESR, остаетсяоткрытым [31].
Кроме того, пока четко не доказано предположение, что рискразвития некоторых гормонозависимых опухолей (эндометрия, молочной железы)коррелирует с определенными особенностями аллельного полиморфизма самихгенов эстрогенных рецепторов (ESR), а также наличием в них эпигенетическихнарушений [31].Противоречивость результатовисследований, сложившаяся порочнаяпрактика назначения лечения без морфологической верификации диагноза ГПЭ,неточная, а зачастую просто ошибочная интерпретация морфологическихисследований, низкие показатели результативности стандартноголеченияобусловливают необходимость дальнейших научных изысканий в областиперсонифицированного менеджмента пациенток с ГПЭ.Таким образом, актуальность настоящего исследования обусловленапоиском новых подходов к прогнозированию, доклинической диагностике ипрофилактике гиперпластических процессов эндометрия в возрастном аспекте, чтои определило выбор темы к цели.Цель исследования: разработать и внедрить эффективный комплексдиагностических мероприятий, направленный на повышение точности раннейдиагностики и прогнозирования течения гиперпластических процессов эндометрияв различные возрастные периоды жизни женщины.Задачи исследования:1.Выявитьзначимыефакторырискаиопределитьвозможностиматематического прогнозирования развития и течения гиперпластическихпроцессов эндометрия у женщин в репродуктивном возрасте, в периодменопаузального перехода и в постменопаузе;2.Оценитьинформативностьтрадиционныхметодовдиагностикигиперплазии эндометрия в различные возрастные периоды жизни женщины;3.
Определить характер сочетанного полиморфизма генов ферментов10биотрансформации ксенобиотиков (GSTP1, CYP1A1) и гена межклеточныхвзаимодействий (GP-IIIa) у пациенток изучаемой когорты в возрастном аспекте;4.Изучитьсостояниеиммунореактивностиорганизма(продукцияэмбриоспецифических аутоантител) у женщин с ГПЭ в репродуктивном возрасте,в период менопаузального перехода и в постменопаузе;5.ОпределитьлизосомальныхпатогенетическуюгидролазрольплазменныхN-ацетил-b-D-глюкозаминидазыи(ACE)тканевыхиb-D-глюкуронидазы (GLU) при гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного,переходного- и постменопаузального возраста;6.
Уточнить патогенетическую роль и возможность использованиябиомолекулярных маркеров Ki67 и р53 с целью прогнозирования течениягиперпластических процессов эндометрия в различные возрастные периоды жизниженщины;7.Определитьценностьиммуногистохимическогоисследованиярецепторного статуса эндометрия в идентификации гиперпластических процессовэндометрия в возрастном аспекте;8. Разработать и внедрить алгоритм ранней диагностики и прогнозированиятечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного,переходного- и постменопаузального возраста, оценить его эффективность.Научная новизна. Разработана научная идея, существенно обогащающаяконцепцию ранней диагностики ГПЭ, прогноза и профилактики рецидивовзаболевания и онкотрансформации эндометрия.
Расширены и дополненысуществующие представления о структурно-функциональных и молекулярныхмеханизмах патогенеза ГПЭ в возрастном аспекте.Показанарольполиморфизмагеновферментовбиотрансформацииксенобиотиков (антиоксидантной защиты) и гена межклеточных взаимодействий(GP-IIIa) в развитии пролиферативного процесса в эндометрии.Определены особенности нарушения надзорной функции иммуннойсистемы, регулирующей процессы пролиферации клеток. Выявлены измененияиммунореактивности при ГПЭ в возрастном аспекте (определяемой по содержанию11эмбриоспецифических аутоантител): в репродуктивном возрасте у 29% женщин гипореактивность,впериодменопаузальногопереходасоотношениегипореактивных к гиперреактивным составляет 10:1, в постменопаузе — 3:1соответственно.Показано значение плазменных и тканевых лизосомальных гидролаз вмеханизмах нарушения апоптоза при различных формах гиперпластическихпроцессов в возрастном аспекте.Установлено, что патогенез развития ГПЭ в репродуктивном и переходномвозрасте определяется специфичностью генных взаимодействий в системедетоксикации и межклеточных контактов.
Конкурентное связывание генов срецепторами половых стероидов дает основание считать их эндокринными«нарушителями» с гормоноподобными свойствами. Повышение активностилизосомальных ферментов в плазме крови и мембранах эндометрия создаетблагоприятные условия для пролиферации эндометриальной ткани, имплантации иинвазии клеток.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
