Диссертация (1154329), страница 22
Текст из файла (страница 22)
Это можетуказывать на наличие гепатотоксичности при очень высоких дозах Каспазола.Некропсия была проведена после окончания эксперимента. Определениемассовых коэффициентов органов (отношение массы органа к массе тела) убелых крыс из всех экспериментальных групп не выявило каких-либомежгрупповых отличий.Ниже приведены обобщенные параметры некропсии крыс разных групп,поскольку в результате макроскопического описания изучаемых органовразличий у животных между группами не было.Шерсть опрятная, без очагов облысения.
Выделений из естественныхотверстий нет. Телосложение и конечности без изменений и деформаций. Зубыбез видимых нарушений. Слизистые бледного цвета, блестящие и гладкие.У самок молочные железы не содержали уплотнений. У самцов половыеорганы без видимых нарушений.Брюшная, грудная полости не содержат выпотов. Нормальное положениевнутренних органов. Плевра, брюшина и перикард гладкие и блестящие.Подчелюстные лимфоузлы и слюнные железы розовато-беловатогоцвета, округлой овальной формы и умеренно плотной консистенции.128Щитовидная железа умеренно плотноватой консистенции, к гортаниприлежит плотно; нормальной величины и формы.
Ткань на разрезе розоватогоцвета. Тимус беловатого цвета, треугольной формы, плотноватой консистенции.Аорта имела гладкую, блестящую, беловатую интиму; сужений просветанет. Величина и форма сердца обычные. Мышца сердца коричневатой окраски,умеренно плотная. Клапаны сердца имели гладкую, блестящую окраску, безутолщений. Полости сердца содержали небoльшое кoличество жидкoй крoви.При вскрытии грудной полости легкие спадаются. Их форма и величинанормальные, поверхность однородной бледно-розовой окраски, на ощупь тканьвоздушная. Трахея и крупные бронхи имеют равномерный просвет, без сужений,цвет слизистой бледно-розовый, блестящий.Слизистая пищевода гладкая и блестящая.
Желудок обычных размеров спищевым содержимым внутри. Слизистая желудка розоватого цвета, складчатая,бе признаков гиперемии и раздражения. Цвет слизистой оболочки тонкой кишки– розоватый, поверхность гладкая и блестящая. Признаков раздражающегодействия исследуемого препарата (гиперемии, эрозий и кровоизлияний) не было.Цвет слизистой оболочки 12-перстной кишки – розоватый, поверхностьгладкая и блестящая, просвет без изменений. Цвет слизистой оболочки тонкойкишки – розоватый, поверхность гладкая и блестящая. Слизистая толстой кишкитакже гладкая, блестящая, сероватого цвета.Печень нормальной форма и величины, умеренно полнокровная, сгладкой и однородной поверхностью темно-красного цвета и ткой же окраски наразрезе. Печеночная капсула тонкая и прозрачная. Ткань печени имеет обычнуюконсистенцию и плотность.Поджелудочная железа дольчатого строения, нормальной формы ивеличины, ткань ее бледно-розовая, имеет плотноватую консистенцию.Селезенка нормальной формы и величины.
Ткань темно-вишневого цветаи плотной консистенции, поверхность гладкая, консистенция плотноватая. Наразрезе ткани заметны мелкoклеточные фолликулы сероватой окраски.129Почки нормальной формы и величины. Капсула почек снимается легко,поверхность коричневато-сероватого цвета, гладкая, однородная.
Корковое имозговое вещество при разрезе почек хорошо различимо. Консистенция тканипочек умеренно плотная. Надпочечники были беловатого цвета, округлойформы, нормальной величины и умеренно плотные. Мозговое веществонадпочечников отчетливо выделялось на разрезе, имело темно-коричневый цвет.Мочевой пузырь: слизистая оболочка бледная, гладкая и блестящая. Впросвете прозрачная, светлая моча.У самок яичники красноватого цвета, умеренно плотные, с неровнойповерхностью. Матка умеренно плотная, обычной формы и размера, тканьтемно-красной окраски. У самцов яички беловатого цвета, округлые и гладкие.Оболочки головного мозга тонкие, гладкие и блестящие.
Прифронтальном разрезе мозга расширения желудочков нет. Ткань мозгаплотноватая, поверхность гладкая.Итак, по результатам некрoпсии ежедневное внутрижелудочное введениеКаспазола в трех дозировках 90 дней крысам не вызывает воспаления ираздражения ЖКТ, и не вызывает макроскопических изменений внутреннихорганов.Можно сделать заключение, что применение Каспазола у половозрелыхкрыс в течение 90 дней в дозировках до 1500 мг/кг не оказывает влияния набиохимические показатели крови и физиoлогические параметры oрганизма (заисключением незначительной гепатотоксичности), а также не приводит кпатоморфологическим изменениям, что что позволяет сделать вывод оприемлемом профиле доклинической безопасности препарата.3.2.2. Специфическая токсичность3.2.2.1.
Специфическая токсичность ИнфеминаПоскольку Инфемин является прототипом лекарственного средства,предназначенного для системного применения, в рамках изучения его130специфическойтоксичностибылозапланированоизучениеегоаллергизирующего воздействия.Реакция общей анафилаксии (анафилактический шок)При изучении сенсибилизирующих свойств Инфемина была оцененавероятность анафилактического шока после перорального введения у морскихсвинкок (обоих полов) в дозировках 10 мг/кг и 1000 мг/кг 5 дней.
После 30 днейотокончанияприменениявнутрибрюшиннопрепаратаразрешающаядозавсемживотнымИнфемина.былавведенаИнтенсивностьшокаоценивали в индексе по Weigle (см. главу 2).Ни у oдного живoтного (и самoк и самцoв) не были обнаружены признакидаже умереннoго шoка (в обеих дозировках).Реакция непрямoй дeгрануляции тучныx клетoкРеакция изучалась у морских свинок, через 10 дней после началавнутрижелудочного применения Инфемина в дозировках 10 и 1000 мг/кг.
Уживотных отбиралась кровь и выделялась сыворотка. Изучалась дегрануляциятучных клеток крыс при добавлении сывороток экспериментальных иконтрольных морских свинок. Результаты представлены ниже.Таблица 45. Интенсивность реакции дегрануляции тучных клеток крыспри инкубации с сыворотками морских свинокЭкспериментальныегруппыПол123456M0,120,110,100,130,110,09F0,120,150,120,100,110,11M0,090,110,120,100,120,12F0,090,130,100,110,100,09M0,120,100,100,120,120,11F0,120,090,120,120,110,12Контроль1 доза2 дозаНомера животных131Во всех случаях показатель дегрануляции тучных клеток не превышалвеличину 0,2, после которой эта реакция является положительной. Показательвсегда был ниже этого значения и, таким образом, реакция оставаласьотрицательной. Результаты статистической обработки данных представлены втаблице 46.Таблица 46.
Сравнение показателей реакции дегрануляции тучных клетокв группах морских свинок под влиянием ИнфеминаЭкспериментальныегруппыПолИДТК,(M ± m)t-критерийСтьюдента0,11± 0,01–0,12 ±0,01–0,11±0,010,68> 0,050,10 ± 0,010,13> 0,05M0,11 ±0,010,61> 0,05F0,11 ±0,0101,27> 0,05MКонтрольFM1 дозаF2 дозаВероятность(p)––Итак, статистически значимых отличий в показателях дегрануляциитучных клеток между группами самцов и самок морских свинок, получавшихИнфемин в дозах 10-1000 мг/кг на протяжении месяца, не установлено.Следовательно, можно сделать вывод, что при Инфемин не обладаеталлергенными свойствами, которые можно было бы выявить в реакциидeгрануляции тучных клeток.Реакция иммунных комплексовСенсибилизациюморскихсвинокосуществлялипутемвнутрижелудочного введения препарата Инфемин в дозировках 10 мг/кг и 1000мг/кг на протяжении 5 дней.
После 10 суток от последнего введения132внутрикожно вводили разрешающую дoзу прeпарата. Эту дозу определяли наздоровых животных и считали наибольшим разведением препарата, невызывающим видимых изменений в коже через час после внутрикожнойинъекции. В контроле вводили растворитель.Интенсивность реакции учитывалась визуально, начиная с 30 мин послетого, как вводилась разрешающая доза. При этом никаких патологическихпроявлений на коже не выявлялось.
Признаки реакции на коже такжеотсутствовали у всех животных и через 1 час, 4 часа и 24 часа после постановкиэксперимента.Учитывая отсутствие показателей реакции в опыте и контроле на всехсроках наблюдения, можно сделать вывод, что при в/ж введении Инфемин необладает аллергенными свойствами, которые можно было бы установить вреакции иммунных комплексов.Кoнъюнктивальная прoбаКонъюнктивальная проба проводилась на 10 день после окончанияпятидневного внутрижелудочного введения Инфемина в дозе 10 мг/кг и 1000мг/кг (животные контрольной группы получали воду).У всех животных опытных групп полностью отсутствовала реакция навведение препарата.
Следовательно, можно сделать вывод об отсутствии уИнфемина аллергенных свойств, которые можно выявить в кoнъюнктивальнойпробе.Таким образом, в результате изучения возможного аллергенного действияИнфемина у морских свинкок (обоих полов) было доказано, что он не вызываетреакцию общей анафилаксии даже в дозах, в несколько раз превышающихтерапевтические.
Кроме того, конъюнктивальная проба, реакция иммунныхкомплексовреакцииидегрануляциитучныхклетоктакжебылиотрицательными. Полученные данные позволяют сделать заключение о том, чтоИнфемин не проявляет аллергизирующих свойств при пероральном применении.1333.2.2.2. Специфическая токсичность КаспазолаПоскольку Каспазол является прототипом лекарственного средства,предназначенного для системного применения, в рамках изучения егоспецифическойтоксичностибылозапланированоизучениеегоаллергизирующего воздействия.Реакция общей анафилаксии (анафилактический шок)При изучении сенсибилизирующих свойств Каспазола была оцененавероятность анафилактического шока после перорального введения у морскихсвинкок (обоих полов) в дозировках 150 мг/кг и 750 мг/кг 5 дней.
После 30 днейотокончанияпримененияпрепаратавсемживотнымбылавведенавнутрисердечно разрешающая доза Каспазола. Интенсивность шока оценивали виндексе по Weigle (см. главу 2).Ни у кого из живoтных не были обнаружены признаки даже умереннoгоанафилактического шoка (в обеих дозировках).Реакция непрямoй дeгрануляции тучныx клетoкРеакция изучалась у морских свинок, через 10 дней после началавнутрижелудочного применения Каспазола в дозировках 150 и 7500 мг/кг. Уживотных отбиралась кровь и выделялась сыворотка. Изучалась дегрануляциятучных клеток крыс при добавлении сывороток экспериментальных иконтрольных морских свинок.
Результаты представлены ниже.Таблица 47. Интенсивность реакции дегрануляции тучных клеток крыспри инкубации с сыворотками морских свинокЭкспериментальныегруппыПолКонтрольMFMFMF150 мг/кг750 мг/кг10,100,130,160,170,110,1113420,100,160,100,140,130,12Номера животных340,120,160,140,110,140,130,130,170,120,120,110,1350,130,110,110,150,150,1260,100,130,150,150,140,13Во всех случаях показатель дегрануляции тучных клеток не превышалвеличину 0,2, после которой эта реакция является положительной. Показательвсегда был ниже этого значения и, таким образом, реакция оставаласьотрицательной.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
