Диссертация (1154329), страница 26
Текст из файла (страница 26)
Частота метилирования генов-онкосупрессоров у больных 3группы.ГенДо лечения (n=42) После лечения[Власов Р.С., 2011]с применением EGCG (n=7)n%n%RASSF11126,19--MLH1921,43228,6p16716,67--RAR-b819,05--GSTP11126,19--CDX11330,95--Полученные результаты оценки частоты метилирования после лечениясвидетельствуют о выраженной тенденции к понижению частоты случаевметилирования генов-онкосупрессоров после комбинированной терапии сиспользованием EGCG (хотя и не достигшей уровня статистической значимостина данном небольшом числе пациентов).Таким образом, было установлено, что аномальное метилирование геновсупрессоров опухолевого роста, происходящее уже на ранних стадиях развитияпроцессов канцерогенеза в шейке матки и эндометрии [Власов Р.С., 2011;Сидорова И.С., 2011], может быть скорректировано с помощью препарата,содержащего EGCG.5.3. Роль канцерогенных метаболитов эстрогенов при диспластическихзаболеваниях молочной железы и предстательной железыДля оценки влияния дииндолилметана на соотношение метаболитовэстрогенов у женщин с доброкачественной дисплазией молочной железы был159использован метаболический предшественник ДИМ – индол-3-карбинол.
Былопроведено исследование лекарственного препарата на основе индол-3-карбинола(дизайнисследования-рандомизированноедвойноеслепоеплацебо-контролируемое) [Сметник В. П., 2013]. Критерии включения: женщины ввозрасте 20-45 лет, с регулярным менструальным циклом (26-30 дней);циклическая масталгия на фоне доброкачественной дисплазии молочной железы(мастопатии).Продолжительность периода лечения составила 6 менструальных циклов.В исследование включено 44 пациентки, в возрасте 20-45 лет. Группынаблюдения: группа 1 – прием индол-3-карбинола по 200 мг 2 раза в сутки (22пациентки); группа 2 – прием плацебо (22 пациентки).Определялисьметаболитыэстрогеноввмоче:соотношение2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1) / 16α-гидроксиэстрон (16α-ОНЕ1).
Динамика данногопоказателя приведена ниже (рисунок 6).Вгруппеприемаактивногопрепаратаустановленоувеличениесоотношения метаболитов эстрогенов в моче 2-ОНЕ1 / 16α-OHE1. Последнийэффект, изученный, однако, на здоровых женщинах, был также ранее описан внаучной медицинской литературе [Terry P., 2001; Reed G.A., 2005; ReedG.A.,2006].
Увеличение соотношения 2-ОНЕ1/16α-OHE1 обуславливает сдвигметаболизма эстрогенов в сторону 2-гидроксиэстрона, практически нестимулирующего пролиферативные процессы в эстроген-чувствительныхтканях (в отличие от 16α-OHE1 – метаболита с высокой пролиферативнойактивностью [Серов В. Н., 2008]). Происходящий у пациентов сдвигсоотношения метаболитов эстрогенов привел к положительному лечебномуэффекту в отношении циклической масталгии и мастопатии. Боль в молочныхжелезах в группе терапии активным препаратом была значимо слабее посравнению с плацебо (84,4% против 53,3%, р=0,002, критерий хи-квадрат). Вгруппе с активным препаратом произошло уменьшение размеров кист у 18%пациенток, стабилизация размеров наблюдалась у 71% пациенток, а рост – у 11%160пациенток.
В группе, получавшей плацебо, имела место в основномстабилизация размеров кист – у 75% пациенток, при этом рост кист произошел у25% пациенток; уменьшение размеров кист отмечено не было. Данный результатособенно важен в плане профилактики рака молочной железы у пациенток сциклической масталгией [Киселев В. И., 2013].100Доля в группе, %18,0908056,7Рост 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ170Падение 2-ОНЕ1/16αОНЕ1605082,0403043,320100индол-3-карбинолплацебоРисунок 6. Динамика отношения 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 (Визит 4 – Визит 1), оценкапо качественной шкале.В литературе описано также влияние метаболического предшественникаДИМ – индол-3-карбинола на соотношение метаболитов эстрогенов у мужчин спростатической интраэпителиальной неоплазией.
Его применение ведет к161значимому росту содержания 2-OHE1 в моче и тенденции к снижению 16αOHE1, при этом соотношение 2-ОНЕ1 / 16α-OHE1 также значимо растет всоответствующей группе пациентов. [Абоян И.А., 2011]. В группе пациентов,принимавших финастерид (контрольная группа) данный эффект не отмечался.Дополнительный анализ состояния метаболизма эстрогенов был предпринятавторами работы в подгруппах пациентов в зависимости от окончательногоморфологического диагноза после терапии. Было установлено, что в подгруппахсразличнымисходомлечениясоотношениеметаболитовэстрогеновразличалось, а именно, в первой группе соотношение 2ОНЕ1/16αOHE1 былоодинаково у больных как с наличием, так и с отсутствием ПИН к окончаниюлечения.
Во 2-й группе больных в подгруппе пациентов с сохраняющейся кконцу терапии ПИН соотношение 2ОНЕ1/16αOHE1 было ниже, чем у пациентовв подгруппе с излеченной ПИН. Больные с регрессией ПИН характеризовалисьболее благоприятным соотношением 2ОНЕ1/16αOHE1. Этот факт подтверждаетзначимость нормализации баланса эстрогенов в ткани простаты для целейонкопрофилактики.5.4. ЗаключениеИтак, роль механизмов гормонального канцерогенеза, метилированиягенов-онкосупрессоровгиперпластическихипровоспалительныхзаболеванийираннегоцитокиноввпатогенезеканцерогенезаворганахрепродуктивной системы человека была подтверждена in vivo в ходеклиническихисследований.Полученныеданныедаютвозможностьсформулировать общую концепцию ключевых факторов малигнизации в данныхорганах и обусловливают предпосылки для проведения химиопрофилактики.Основанная на данных принципах терапия уже показала свою безопасность иэффективностьвлечениипредраковыхсостоянийшейкиматкиипредстательной железы [Киселев В.И., 2014; Paltsev M., 2014; Киселев В.И.,1622015; Ашрафян Л.А., 2015; Друх В.
М., 2015; Ashrafian L., 2015; Paltsev M., 2015],а также при гиперплазии эндометрия [Друх В. М., 2015; Киселев В.И., 2015;Andrianova E., 2015].163ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ6.1. Ранние механизмы канцерогенеза в органах репродуктивной системычеловекаПолученные данные об активности изучаемых соединений-кандидатов –дииндолилметана и катехинов – позволили определить значимость конкретныхмеханизмов раннего канцерогенеза в развитии онкологических заболеванийорганов репродуктивной системы. Впервые данные доказательства были такжеполучены в процессе терапии предраковых процессов у человека.Были расширены представления об известных ранее механизмахдействия дииндолилметана и катехинов in vitro и in vivo на моделяхканцерогенезаулабораторныхживотных.Вэкспериментахinvivoиспользовались прототипы будущих лекарственных форм, в экспериментах invitro – чистые лекарственные субстанции дииндолилметана и катехинов.Значимость процессов гормонального канцерогенеза при развитии ракаоргановженскойрепродуктивнойсистемыбылаизученанамоделиэкспериментальных животных (иммунодефицитных мышей) с перевитым ракомэндометрия – типичной эстрогензависимой опухолью.
Как было установлено,прототип лекарственной формы DIM изменяет соотношение метаболитовэстрогенов в моче (2-гидроксиэстрон (2ОНЕ1) / 16α-гидроксиэстрон (16αOHE1)) в сторону увеличения антипролиферативного метаболита 2-ОНЕ1.Данный эффект может проявляться как при проведении экспериментов наживотных моделях, так и в процессе клинических испытаний у человека, что истало предметом наших последующих клинических исследований.С вышеуказанной целью были проведены клинические исследованияиндол-3-карбинола – метаболического предшественника DIM, обладающегоотносительно более выраженным влиянием на метаболизм эстрогенов. Висследовании участвовали женщины с повышенным риском развития РМЖ (на164фонедоброкачественнойдисплазиимолочнойжелезы).Установленоувеличение соотношения метаболитов эстрогенов в моче 2-ОНЕ1/16α-OHE1.Увеличение соотношения 2ОНЕ1/16α-OHE1 обусловливает сдвиг метаболизмаэстрогенов в сторону 2-гидроксиэстрона, практически не стимулирующегопролиферативные процессы в эстроген-чувствительных тканях (в отличие от16α-OHE1 – метаболита с высокой пролиферативной активностью [Серов В.
Н.,2008]). Учитывая, что прочие известные механизмы действия индол-3-карбинолаи DIM характеризуют их как средства, обладающие онкопротекторнымэффектом, данный результат особенно важен в плане профилактики ракамолочной железы у пациенток из групп высокого риска, связанного с фоновымии предраковыми процессами в молочной железе.Значимость эпигенетических механизмов в развитии онкопатологииженской репродуктивной системы была продемонстрирована на лабораторныхживотных (в эпителии шейки матки и эндометрии крыс), что явилось первымкорректным доказательством на моделях in vivo.
Известно из проведенных ранееи описанных в медицинской литературе экспериментов in vitro, что катехиныимеютэпигенетическуюактивность,представленнуювлияниемнаметилирование генов-супрессоров опухолевого роста. В наших исследованияхданный эффект был продемонстрирован на лабораторных животных (крысах) впроцессеэкспериментальногоканцерогенеза.Применениепрототипалекарственной формы катехинов позволило добиться деметилирования двухважныхгенов-онкосупрессоровгиперметилированыв–процессеRASSF1иMLH1,экспериментальногокоторыебыликанцерогенеза.Демонстрация данного эффекта на животных позволила перейти далее красширенному изучению роли метилирования генов-онкосупрессоров впроцессах канцерогенеза у человека.
Прогрессия процессов канцерогенеза вэндометрии и эпителии шейки матки, проявляющаяся углублением степенидисплазии и клеточной атипии, ассоциирована с возрастающим уровнемметилирования генов-онкосупрессоров RASSF1, MLH1, p16, RAR-b, GSTP1 и165CDX1 [Сидорова И.С., 2011]. Полученные результаты оценки частотыметилирования у больных с предраковыми процессами шейки матки иэндометрия свидетельствуют о значительном снижении частоты метилированиягенов-супрессоров опухолевогоростанафонепримененияпрототипалекарственной формы, содержащей в качестве действующего веществакатехины, на протяжении 6 месяцев.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
