Диссертация (1154329), страница 27
Текст из файла (страница 27)
Важно подчеркнуть, что реверсиягиперметилирования генов под влиянием катехинов сопровождалась такжерегрессией неопластического процесса, что указывает на критическую рольгиперметилирования в раннем канцерогенезе в эпителии шейки матки иэндометрия [Сидорова И.С., 2014].Клинические исследования, проведенные на пациентах с предракомпредстательной железы (простатической интраэпителиальной неоплазиейвысокойстепени)показали,чтоприменениеиндол-3-карбинола(метаболического предшественника DIM) и катехинов подавляет экспрессиюростовых факторов, подстегивающих пролиферативные процессы в тканипростаты – IGF и EGF.
При этом стимулируется экспрессия TGF-b. Роль EGF иIGF в ранних процессах канцерогенеза, как известно, заключается в сдвигеравновесиямеждупролиферациейиапоптозомвсторонуусиленияпролиферации, что в целом способствует прогрессии предраковых изменений.Влияние же TGF-b является более сложным и его направление зависит оттекущей стадии канцерогенеза: на ранних стадиях (до появления массива тканизлокачественной опухоли) он оказывает тормозящее канцерогенез воздействие,подавляя пролиферацию и стимулируя апоптоз. В дальнейшем при промоцииопухолевого роста и появлении ранних эпителиальных злокачественныхопухолей его влияние начинает стимулировать эпителиально-мезенхимальныйпереход ткани злокачественной опухоли и ее инвазию и метастазирование[БабышкинаН.Н.,2010].УпациентовсПИНмассивасобственнозлокачественной ткани еще нет, и тот факт, что рост экспрессии TGFассоциирован с обратным развитием неоплазии, подтверждает роль этого166цитокина в подавлении ранних стадий канцерогенеза в простате.
Полученные внашем исследовании данные о снижении экспрессии ростовых факторов IGF иEGF и повышении экспрессии TGF-b на фоне лечения, также свидетельствуют овлиянии примененной терапии на ряд сигнальных путей, стимулирующихпатологическуюклеточнуюпролиферациюиподавляющихапоптозтрансформированных клеток, поскольку все это было связано с регрессией ПИНу этих пациентов. Данные изменения, по-видимому, являются одним изосновных механизмов, связанных с терапевтическим воздействием DIM икатехинов у больных с простатической интраэпителиальной неоплазией.
Поданным медицинской литературы, такие эффекты были обнаружены как у DIM[Bhowmik A., 2013; Kandala P.K.,2012], так и у катехинов [Lin J.K., 2002; FujikiH., 2000; Fujiki H., 2002; Bao S., 2015]. Результаты клинического исследования,показавшие наличие профилактического эффекта в отношении РПЖ у пациентовс ПИН высокой степени, принимавших капсулы, содержащие катехины зеленогочая, были получены впервые в 2006 году [Bettuzzi S., 2006]. По данным нашихисследований, клинический эффект дииндолилметана в отношении ПИН такжеимеет место [Paltsev M., 2016; Киселев В.И., 2015].Изменения баланса тканевых факторов роста и цитокинов в сторону ростаэкспрессии факторов, стимулирующих пролиферацию, и в сторону сниженияэкспрессии ростовых факторов, отвечающих за подавление пролиферации,таким образом, связаны с ранними стадиями канцерогенеза в предстательнойжелезе.
Однако, данное положение было бы корректно распространить также ина ткани органов женской репродуктивной системы, а именно, молочнойжелезы, шейки матки и эндометрия, поскольку данные сдвиги были обнаруженыв ряде исследований на ранних стадиях канцерогенеза и в данных органах. Вчастности, в эпителии шейки матки отмечены усиление экспрессии TNF[Tavares-Murta B.M., 2008], IL-1β и IL-8 [Iwata T., 2015] и, на более позднихстадиях дисплазии, – усиление экспрессии TGF [Guimarães M.V., 2014].Гиперплазия эндометрия также ассоциирована с усилением продукции TNF167[Zupi E., 2000], EGF [Pungal A., 2010].
Кроме того, было установлено, что по мерепрогрессии канцерогенеза в эндометрии его клетки теряют чувствительность кантипролиферативному эффекту TGF [Parekh T.V., 2002], несмотря на егоусиливающуюся продукцию [Gold L.I., 1994]. В молочной железе предраковые ифоновые изменения также ассоциированы с гиперэкспрессией EGF [Torrisi R.,1995; Sieja K., 2003] и IGF [Chen C., 2006], также установлена положительнаяроль TGF в подавлении ранних стадий канцерогенеза [Бабышкина Н.Н., 2010;Lai L.C., 1996]. Таким образом, для ранних стадий канцерогенеза в органах какмужской, так и женской репродуктивной системы человека одну из ключевыхролей играет нарастающий дисбаланс между цитокинами и факторами роста,стимулирующими пролиферацию, и подавляющими ее.Кроме того, известны данные о наличии антиандрогенной активности уDIM [Hwang C., 2016].
Поэтому важно было установить наличие и значимостьиных механизмов действия DIM в отношении канцерогенеза в репродуктивныхорганах, помимо андроген- и эстрогензависимых и помимо связанных ссекрецией цитокинов. С этой целью на клеточных линиях рака простаты in vitroбыла определена 50%-ингибирующая концентрация DIM, которая такжепрактически не зависела от наличия либо отсутствия андрогензависимостиклеточной линии. Кроме того, было изучено его влияние на туморогенностьопухолевых клеток двух линий рака простаты – андрогензависимой иандрогеннезависимой. Как было установлено, DIM в сходной степени активен вотношениитуморогенностиданныхлинийивотношениипрямогопротивоопухолевого действия перевитые опухоли этих линий. Данныеэксперименты подтвердили, с одной стороны, положение о том, чтопротивоопухолевая эффективность DIM обусловлена не только гормональнымимеханизмами действия, а с другой стороны, положение о том, что в процессахканцерогенеза в органах мужской репродуктивной системы имеет значениекомплекс факторов, только часть из которых являются гормональными.168Аналогично андрогенам эстрогены вовлечены в процессы пролиферациии канцерогенеза в предстательной железе, но их роль все же существенноотлична от роли андрогенов.
В настоящее время установлено, что индукция ракапростаты происходит под комплексным влиянием тестостерона и эстрогенов.Исследования подтверждают, что и андрогены, и эстрогены могут вызыватьизменения в простате независимо друг от друга, но их индивидуальное действиене приводит к малигнизации [Risbridger G.P., 2003]. Действие эстрогенов напредстательную железу опосредовано двумя типами эстрогеновых рецепторов(ERα и ERβ) и несет противоположные эффекты.
Аномальная клеточнаяпролиферация, воспаление и малигнизация связаны с активацией ERα, чтопозволяетнекоторымисследователямпредположитьвозможностьиспользования специфичных антагонистов ERα для химиопрофилактики РПЖ[Ellem S.J., 2007]. Активация ERβ, однако, приводит к другим результатам:предотвращению гиперплазии и, возможно, подавлению воспаления иканцерогенеза. Поэтому применение агонистов ERβ может быть обосновано длялечениядоброкачественнойгиперплазиипредстательнойжелезыипрофилактики РПЖ. Известно, что DIM является специфическим активаторомERβ-сигнального пути и при этом не стимулирует функцию ERα [Vivar O.I.,2010].
Таким образом, собственная эндокринная активность DIM имеет спектр,благоприятствующий профилактике рака предстательной железы. Однако, какпоказали эксперименты на клеточных линиях, проведенные нами, этот эффектявляется далеко не основным. Тем не менее, в случае ранних стадийканцерогенеза в простате влияние DIM на его гормональную составляющуюможет иметь значение среди прочих, более существенных его механизмовдействия.Как было установлено, эпигенетической активностью обладают и DIM, икатехины, однако, ее спектр существенно различается в каждом случае. В нашихэкспериментах было показано, что снижение активности гистондеацетилазы подвлиянием DIM имеет место in vivo в ткани нормальной предстательной железы169крыс.
Поскольку известно, что ингибирующий эффект DIM связан в первуюочередь с HDAC класса I, можно ожидать, что данное действие DIM будетспособствовать профилактике развития рака простаты. Этот эффект наиболееважен в ситуации, когда происходит активация протоонкогенов, связанная счрезмерной активностью HDAC, что важно на ранних стадиях канцерогенеза впростате [Halkidou K., 2004; Abbas A., 2008].В целом представляется, что ранний канцерогенез в предстательнойжелезеинициируетсямеханизмами,причемкакгормональными,рольпервыхтакуменьшаетсяипонегормональнымимерепромоцииканцерогенеза.
На это указывают, в частности и результаты нашихэкспериментов, продемонстрировавших практически одинаковую активностьDIM в подавлении пролиферации и туморогенности in vivo клеточных линийРПЖ независимо от их гормональной чувствительности.Таким образом, проведенные нами исследования показали значениенескольких механизмов раннего канцерогенеза, ингибирование которых in vivoобусловливает реверсию неопластического процесса либо подавление развитияначальных этапов существующей злокачественной опухоли репродуктивнойсистемы [Киселев В.И., 2016]. Теоретическое осмысление совокупностиимеющихся в нашем распоряжении знаний об этапе раннего канцерогенезапозволяет сформулировать гипотезу о том, какие именно нарушения имеютключевое значение при развитии рака органов репродуктивной системы учеловека. К ним относятся:1. нарушение метаболизма эстрогенов и андрогенов, приводящее кусилениюгормональнойстимуляциипролиферациисоответствующих чувствительных тканей в организме женщины имужчины;2.
блокада генов-онкосупрессоров и активация протоонкогеноввследствие эпигенетических нарушений (гиперметилирование иактивация гистон-деацетилаз), а также, в случае шейки матки –170вследствие действия онкобелков ВПЧ, что в целом ведет кподавлению процессов апоптоза и стимуляции пролиферации;3. нарушениябалансаростовыхфакторовицитокиноввсоответствующих тканях, в первую очередь выражающиеся в егосдвиге в сторону стимулирующих пролиферацию факторов, соснижениемактивностифакторов,вызывающихподавлениепролиферации.Данные три группы факторов могут иметь независимые источникипроисхождения (этиологии), либо в ряде случаев совпадающие. Примеромпоследней ситуации может служить инфекция онкогенных типов вирусапапилломы человека, которая приводит и к блокаде генов-онкосупрессороввирусными онкобелками Е6 и Е7, и к усилению паракринной гормональнойстимуляции путем нарушения метаболизма эстрогенов в эпителии шейки матки.Однако очевидно, что именно эти три группы факторов, являются, с однойстороны,наиболеераннимипатогенетическимисобытиямипроцессаканцерогенеза, а с другой стороны – наиболее доказанными его механизмами.Последнееположениебылопродемонстрированопроведенныминамиклиническими исследованиями, что позволило в итоге сформулировать гипотезуотом,чторепродуктивнойгенетическихпатофизиологиясистемыизменений,раннегозаключаетсяканцерогенезаввключающихкомплексевсебяворганахмолекулярногормональнуюгиперстимуляцию, эпигенетическю блокаду генов-онкосупрессоров иактивацию протоонкогенов, а также сдвиг баланса ростовых факторов ицитокинов в сторону стимулирующих пролиферацию со снижениемактивности факторов, подавляющих пролиферацию.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
