Диссертация (1154329), страница 28
Текст из файла (страница 28)
Наличие всех трехкомпонентов этого комплекса изменений приводит к сдвигу в регулировкепролиферации/апопотоза,дестабилизациинеопластическим процессам.171геномаипоследующим6.2. Перспективы проведения мультитаргетной химиопрофилактикионкологических заболеванийПредполагается,чтопрепараты,онкохимиопрофилактики, должныназначаемыеингибироватьпроцессысцельюнеоплазии игиперплазии и препятствовать, а лучше полностью подавлять, появление ипрогрессиюонкологическогозаболевания.Ещеоднаособенностьонкохимиопрофилактики заключается в том, что препарат, назначаемый спрофилактической целью, как правило, предполагает очень длительные (иногдадаже пожизненные) курсы приема.
А это создает определенные требования ксамим химиопрофилактическим средствам (минимальная токсичность и т.д.).Многочисленные свидетельства того, что клетки злокачественных опухолейобладаютспособностьюприспосабливатьсяквоздействиямтаргетныххимиотерапевтических препаратов [Lovly C.M., 2015; Daga A., 2015; Shi A.-M.,2015], дают основу для проведения поиска таких режимов химиотерапии ихимиопрофилактики, которые охватывали бы максимально возможное число нетолько патогенетических механизмов, но и собственно молекул-мишеней, скоторыми взаимодействует препарат в организме человека.
С этой точки зренияизученныенамисубстанциипредставляютсявесьмаперспективнымимультитаргетными лекарственными кандидатами.В данный момент идентифицированы по крайней мере две молекулярныхмишени, с которыми связывается DIM в опухолевых клетках, запускаяпоследующие механизмы своего воздействия на них. Основной из них являетсяарилгидрокарбоновый рецептор AhR [Jellinck P.H., 1993; Yin X.F., 2012],селективно модулируемый дииндолилметаном. Второй известной мишенью DIMявляются CB1- и CB2-белки, относящиеся к семейству рецепторов GPCR, скоторыми он связывается и активирует их [Yin H., 2009].
Активациявышеуказанных рецепторов ведет к запуску комплекса механизмов, посредствомкоторым реализуются все наблюдаемые эффекты дииндолилметана. Учитывая,что одним из главных и наиболее выраженных последствий активации AhR172рецепторов является индукция экспрессии генов белков CYP1A1, окисляющихэстрогены в 2-положении, представляется очевидным, что главный клиническипроявляемый эффект DIM связан именно с влиянием на метаболизм эстрогенов.Однако, активация рецепторов дииндолилметаном ведет к изменениям вэкспрессии большого числа генов, что и обусловливает множественные эффектыDIM; кроме того, его прямое влияние на андрогеновую рецепцию также играетсвою роль.
Тем не менее, как было нами показано, онкопротекторный эффектDIM in vivo основывается не только на гормональных механизмах, а включает всебя, как минимум, влияние на активность гистондеацетилаз, синтез цитокинови регуляцию апоптоза.Известна мишень, с которой EGCG связывается в организме человека: это67-кДа рецептор ламинина (67LR), активация которого запускает сигнальныйкаскад PKCδ/aSMase, стимулирующий апоптоз клетки [Tsukamoto S., 2012], атакже ведет к подавлению синтеза провоспалительных и стимулирующихпролиферацию цитокинов [Bao S., 2015].
Однако, имеющиеся данные оразличных иных молекулярных механизмах, на которые воздействуют катехины,указывают на то, что взаимодействие с 67LR не является единственнымопосредующим его активность механизмом. Получены данные и о его прямомвзаимодействии с рядом факторов роста и их рецепторов, в том числе срибосомальной киназой S6, известной как регулятор промоции опухолевогороста [Chen H., 2015], а также с рецепторами IGF и VEGF [Singh P., 2015].Разрабатываемые в рамках нашей работы принципы воздействия напатогенетическиемеханизмыканцерогенезаорганахвгиперпластическихрепродуктивнойпроцессовсистемыдалиираннегообоснованиявозможности онкохимиопрофилактики и лечения гиперпластических процессов.Мультитаргетные механизмы действия DIM и EGCG дают основания считать иходнимиизнаиболееперспективныхсредствдляпроведенияхимиопрофилактики в настоящее время, поскольку этот факт значительноснижает вероятность «ускользания» трансформированных клеток от воздействия173препарата.
Отобранные соединения-кандидаты и их лекарственные формы, какбыло показано, обладают сочетанием низкой токсичности и достаточнойэффективности в лечении гиперпластических и неопластических заболеванийорганов репродуктивной системы. Это было подтверждено как in vivo наживотных моделях, так и в процессе проведения клинических исследований.Такимобразом,разработанныенапринципемультитаргетноговоздействия на процессы раннего канцерогенеза в органах репродуктивнойсистемы прототипы лекарственных препаратов продемонстрировали своюперспективность для применения в клинике. Успешное завершение ихклинических исследований в будущем позволит внедрить их в практикуздравоохранения.174Выводы1.
Разработанные прототипы готовых лекарственных форм на основесубстанций дииндолилметан (DIM) и эпигаллокатехин (EGCG)имеют достаточно низкую токсичность (как общую, так испецифическую),приемлемуюдляпроведенияклиническихисследований.2. Соединения индольного ряда (DIM и I3C) обладают способностью invivo подавлять синтез стимулирующих пролиферацию факторовроста,играющихрольвпатогенезегиперпластическихинеопластических процессов в органах репродуктивной системы, атакже подавлять гормональные факторы канцерогенеза в органахрепродуктивной системы.3.
Соединения катехинового ряда (EGCG) обладают способностью invivo деметилировать гены-онкосупрессоры, играющие роль впатогенезе гиперпластических и неопластических процессов ворганах репродуктивной системы.4. Применение у человека метаболического предшественника DIM(индол-3-карбинола) и EGCG приводит к снижению экспрессииростовых факторов, стимулирующих пролиферативные процессы вткани предстательной железы – IGF (инсулиноподобного факторароста) и EGF (эпидермального фактора роста). При этом происходитстимуляция экспрессии TGF-b (трансформирующего ростовогофактора бета). Данные эффекты сопровождаются регрессомнеопластических изменений в простате, что указывает на ихзначимость в процессах раннего канцерогенеза.5.
Гиперметилированиепроисходитнагенов-супрессоровраннихстадияхопухолевогоканцерогенезаиростачастообнаруживается при предраковых состояниях эндометрия и шейкиматки.1756. Терапия с применением EGCG приводит к деметилированию геновонкосупрессоров при предраковых заболеваниях эндометрия ишейки матки, обеспечивая их стабильный регресс, что подтверждаетзначимость метилирования генов-онкосупрессоров в патогенезепроцессов раннего канцерогенеза в этих тканях.7. Применение у человека метаболического предшественника DIMведет(индол-3-карбинола)кнормализациинарушенногооксидативного метаболизма эстрогенов как у женщин, так и умужчин.Нормализациясоотношения2-гидроксиэстрон / 16α-гидроксиэстрон коррелирует с регрессиейдиспластических и неопластических процессов в ткани молочнойжелезы и простаты, что подтверждает значимость гормональныхфакторов в патогенезе процессов раннего канцерогенеза в этихтканях.8.
Раннийканцерогенезворганахрепродуктивнойсистемызаключается в комплексе молекулярно-генетических изменений,включающемвсебягормональнуюгиперстимуляцию,эпигенетическую блокаду генов-онкосупрессоров и активациюпротоонкогенов, а также сдвиг баланса ростовых факторов ицитокинов в сторону стимулирующих пролиферацию со снижениемактивности факторов, подавляющих пролиферацию.9. Разработанные с использованием принципа мультитаргетноговоздействия на процессы раннего канцерогенеза в органахрепродуктивной системы прототипы лекарственных препаратов наоснове DIM и EGCG обладают низкой токсичностью и достаточнойэффективностью для применения в клинике.176Практические рекомендации1.
Предложенная концепция патофизиологии раннего канцерогенеза ворганах репродуктивной системы может быть использована дляпроведения научных исследований канцерогенеза в других органахи тканях.2. Разработанные в рамках работы принципы мультитаргетноговоздействия на патогенетические механизмы процессов раннегоканцерогенеза должны быть положены в основу выбора будущихлекарственных кандидатов для проведения химиопрофилактики.3. Результатыисследованияспособовкоррекцииданныхпатогенетических механизмов могут быть использованы дляобоснования возможности онкохимиопрофилактики и лечениягиперпластических процессов.4. Отобранные соединения-кандидаты и их лекарственные формырекомендуется использовать для лечения гиперпластических инеопластических заболеваний органов репродуктивной системы.177Список литературы1.
Абоян И.А., Абоян В.Э., Ханамирова Л.З., Лемешко С.И.,Зиньковская О.В., Скнар В.А. Влияние препарата Индигал наклинические и морфологические показатели у пациентов сдоброкачественной гиперплазией простаты и простатическойинтраэпителиальной неоплазией. / Эффективная фармакотерапия.Урология и Нефрология. 2011. - №2. - с.
18-23.2. Аполихин О.И., Сивков А.В., Кудрявцев Ю.В., Киселев В.И.,Ощепков В.Н., Кешишев Н.Г., Костин И.Е., Шкабко О.В., МуйжнекЕ.Л.,ДрухВ.М.Применениеэпигаллокатехин-3-галлатаприинтраэпителиальнойдлянеоплазиииндол-3-карбинолаипростатическойпрофилактикиракапредстательной железы. Эффективная фармакотерапия в урологии.– 2009. - № 3. – с.
40-45.3. Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Кузнецов И.Н., Муйжнек Е.Л., ДрухВ.М. Ранний канцерогенез, как хроническое и системноезаболевание. В сборнике: Юбилейный Всероссийский Конгресс смеждународнымучастием«Амбулаторно-поликлиническаяпомощь – в эпицентре женского здоровья». Сборник тезисов. М.,2014. - С 161.4. Ашрафян Л.А., Сухих Г.Т., Киселев В.И., Аполихина И.А., ПальцевМ.А., Друх В.М., Муйжнек Е.Л., Кузнецов И.Н. Эффективность ибезопасность дииндолилметана (суппозитории вагинальные) влечениицервикальнойинтраэпителиальнойнеоплазии.Молекулярная медицина, - 2015, №6, С. 20-25.5. Ашрафян Л.А., Сухих Г.Т., Киселев В.И., Пальцев М.А., АполихинаИ.А., Друх В.М., Кузнецов И.Н., Муйжнек Е.Л., Андрианова Е.А.Исследованиеэффективности178препаратаЦервикон-ДИМупациенток с диагнозом CIN1-2 степени.
Вестник Российскогонаучного центра рентгенорадиологии. – 2015. – Т. 15. - № 4.6. Бабышкина Н.Н., Малиновская Е.А., Стахеева М.Н., ВолкоморовВ.В., Уфандеев А.А., Слонимская Е.М. Роль трансформирующегоростового фактора TGF-β1 в патогенезе рака молочной железы.Сибирский онкологический журнал. 2010. №6 (42). – С. 63-70.7.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
