Автореферат (1154328)

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

На правах рукописиДРУХВадим МихайловичСПОСОБЫ КОРРЕКЦИИ РАННИХ МЕХАНИЗМОВ КАНЦЕРОГЕНЕЗА ВОРГАНАХ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ14.03.03 - патологическая физиологияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМосква - 2017Работа выполнена на кафедре общей патологии и патологической физиологииимени В. А. Фролова медицинского института Федерального государственногоавтономного образовательного учреждения высшего образования «Российскийуниверситет дружбы народов».Научные консультанты:заслуженный деятель науки РФ,доктор медицинских наук,профессордоктор медицинских наук,профессор, академик РАНФролов Виктор АлексеевичПальцев Михаил АлександровичОфициальные оппоненты:Блохин Дмитрий Юрьевич – доктор медицинских наук, профессор,заведующий лабораторией фармакоцитокинетики ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина» Минздрава РоссииКучеряну Валериан Григорьевич – доктор медицинских наук, главныйнаучный сотрудник ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общейпатологии и патофизиологии»Долгов Владимир Владимирович – доктор медицинских наук, профессор,заведующий кафедрой клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ДПОРМАНПО Минздрава РоссииВедущая организация: ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинскийуниверситет» Минздрава РоссииЗащита состоится «13» сентября 2017 г.

в ______ часов на заседаниидиссертационного совета Д 212.203.06 при ФГАОУ ВО «Российскийуниверситет дружбы народов» по адресу: 117198, ул. Миклухо-Маклая, д. 8.С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке и на сайте ФГАОУВО «Российский университет дружбы народов» (адрес: 117198, г. Москва, ул.Миклухо-Маклая, д. 6; сайт: http://dissovet.rudn.ru).Автореферат разослан «____» _____________ 2017 г.Ученый секретарьдиссертационного совета Д 212.203.06,к.м.н.Горячев Вячеслав Александрович2ВВЕДЕНИЕАктуальность исследованияРазвитие молекулярно-генетических подходов позволило изменить рядпринципиальныхпозицийвдиагностикеилечениизлокачественныхновообразований и наметить конкретные перспективы по их предотвращению.Однако успехам в лечении и профилактике одних видов опухолей сопутствовалрост заболеваемости и смертности от других.

Особенно это касается ракарепродуктивных органов. За последние десять лет в Российской Федерациилетальность в течение первого года после постановки диагноза различных видоврака органов репродуктивной системы возросла на 12-36 %.Для значительной части онкологических заболеваний репродуктивныхорганов существуют эффективные методики доклинического выявления.Одновременно с этим необходимо совершенствовать существующие иразрабатывать новые подходы к адекватной (селективной и безопасной)молекулярной противоопухолевой терапии, а также шире внедрять методыпатогенетической профилактики. Именно с активной онкохимиопрофилактикой,как и с ранней доклинической диагностикой, связаны надежды по преодолениюэтого грозного недуга в будущем. Имеющаяся научная и практическаяинформация однозначно свидетельствует о том, что онкологическое заболеваниеможет быть излечено только на ранних стадиях образования опухоли, когданеоплазия еще не стала необратимой и с болезнью можно справиться безиспользования тяжелых (с точки зрения их переносимости и влияния наорганизм больного) методов терапии.Таким образом, решение научных и научно-технологических проблемдолжно базироваться на альтернативных способах лечения, методиках раннейдиагностики, а также на профилактических программах для различных слоевнаселения.3Лекарственные средства, применяемые с целью онкохимиопрофилактики,должныподавлятьнеоплазиюигиперплазиюворганах-мишеняхипредотвращать тем самым появление злокачественных новообразований.

Ещеодна особенность онкохимиопрофилактики заключается в том, что препарат,назначаемый с профилактической целью, как правило, предусматривает оченьдлительные (иногда даже пожизненные) курсы лечения. А это возлагаетопределенныетребованияксамимхимиопрофилактическимсредствам(минимальная токсичность и т.д.).Таким образом, актуальность исследования обусловлена необходимостьюразработки новых лекарственных препаратов для проведения специфическойхимиопрофилактики.Цель исследованияОпределение новых молекулярных маркеров и ключевых механизмовраннего канцерогенеза в органах репродуктивной системы человека и способових коррекции.Задачи исследования1.

Определитьприродныесоединения,обладающиефармакологической активностью в отношении механизмов раннегоканцерогенеза.2. Предложитьперспективныепрототипылекарственныхформдииндолилметана (DIM) и эпигаллокатехина 3-галлата (EGCG) иопределить их общую и специфическую токсичность.3. Изучить механизмы влияния отобранных соединений на процессыраннегоканцерогенеза(гормональныйканцерогенез,эпигенетические нарушения и баланс факторов роста).44. Определить активность соединений-кандидатов в отношении клетоклиний злокачественных опухолей in vitro, а также на моделяхканцерогенеза в органах репродуктивной системы in vivo.5.

Определитьзначимостьразличныхмеханизмовраннегоканцерогенеза в органах репродуктивной системы человека.6. Установитьтерапевтическуюэффективностьперспективныхпрототипов лекарственных форм DIM и EGCG в отношениипредраковых и фоновых заболеваний органов репродуктивнойсистемы человека.7. Обосноватьприменениеперспективныхмультитаргетныхпрепаратов для онкохимиопрофилактики злокачественных опухолейрепродуктивной системы человека.Положения, выносимые на защиту1. Перспективные прототипы лекарственных форм DIM и EGCGобладают низкой общей и специфической токсичностью приприменении как у лабораторных животных, так и у человека.2. DIM in vitro проявляет сходную подавляющую активность вотношении как гормон-зависимых, так и гормон-независимыхклеточных линий рака простаты.3.

DIM in vivo проявляет ингибирующий эффект в отношениигистондеацетилазы, нормализует метаболизм эстрогенов, снижаеттуморогенность и тормозит рост ксенографтов опухолей линий ракапростаты человека.4. EGCGinvivoспособствуетдеметилированиюгенов-онкосупрессоров.5. Перспективный прототип лекарственной формы DIM обладаеттерапевтической эффективностью на ранних стадиях канцерогенеза5в предстательной железе и способствует обратному развитиюгиперпластических и предраковых процессов.6.

ЛекарственнаяформаэффективностьювI3Cотношенииобладаеттерапевтическойдиспластическихзаболеваниймолочной железы и состояний, ассоциированных с повышеннымриском рака молочной железы.7. Гиперпластические процессы и ранние стадии канцерогенеза ворганах репродуктивной системы характеризуются комплексоммолекулярно-генетическихизменений,включающихвсебягормональную гиперстимуляцию, эпигенетическую блокаду геновонкосупрессоров и активацию протоонкогенов, а также сдвигбаланса ростовых факторов и цитокинов в сторону стимулирующихпролиферацию, со снижением активности факторов, подавляющихпролиферацию.Научная новизнаРоль механизмов гормонального канцерогенеза, метилирования геновонкосупрессоров и факторов роста в патогенезе гиперпластических заболеванийи раннего канцерогенеза изучена и подтверждена на моделях их подавления invitro и in vivo.

Выбраны природные соединения, обладающие наибольшимпотенциалом для создания лекарственных средств, направленных на подавлениегормональногодисбалансаканцерогенеза,ростовыхметилированияфакторов.Полученыгенов-онкосупрессоровданные,идоказывающиеэффективность соединений индольного ряда и эпигаллокатехинов в отношенииранних стадий канцерогенеза у животных (на моделях с использованиемэндометрия и шейки матки, а также на моделях перевиваемых опухолей линийрака простаты).

Детально описана общая и специфическая токсичностьперспективных прототипов лекарственных форм DIM и EGCG на лабораторныхживотных. Оценено влияние указанных соединений на ряд молекулярных6маркеров раннего канцерогенеза у человека (ростовые факторы в тканяхпредстательной железы, метилирование генов-онкосупрессоров в эндометрии ишейке матки, канцерогенные метаболиты эстрогенов при дисплазии молочнойжелезы).Полученыданныеовлиянииперспективныхпрототиповлекарственных форм DIM и EGCG на гиперпластические процессы и ранниестадии канцерогенеза в репродуктивных органах человека - при простатическойинтраэпителиальной неоплазии, доброкачественной дисплазии молочнойжелезы,гиперплазииэндометрияицервикальнойинтраэпителиальнойнеоплазии. Сформулирована концепция раннего канцерогенеза в органахрепродуктивнойсистемыинаееосновепредложеныпринципыонкохимиопрофилактики.Практическая значимостьПредложеннаяконцепцияраннегоканцерогенезаворганахрепродуктивной системы может быть использована для проведения научныхисследований канцерогенеза и в других органах и тканях.

Разработанные врамках работы принципы воздействия на патогенетические механизмыпроцессов раннего канцерогенеза могут быть положены в основу выборабудущих соединений-кандидатов в лекарственные средства. Результатыисследования способов коррекции данных патогенетических механизмов могутбыть использованы для обоснования возможности онкохимиопрофилактики илечения гиперпластических процессов в органах репродуктивной системы.Отобранные соединения-кандидаты и их лекарственные формы могут бытьиспользованыдлясозданиялекарственныхсредствдлялечениягиперпластических и неопластических заболеваний органов репродуктивнойсистемы.Методология и методы диссертационного исследованияДлярешенияэкспериментальныхпоставленныхизадачклиническихбылметодовиспользованкомплексисследования.Вэкспериментальных исследованиях in vitro применены методы культивирования7клеточных культур. В экспериментальных исследованиях in vivo примененытоксикологическиеметодыисследованиянаорганном,системномиорганизменном уровнях, и методы моделирования патологических процессовканцерогенеза у лабораторных животных.

В клинических исследованияхприменены лабораторные и инструментальные методы для изучения измененийэпигенетическойрегуляции,метаболизма,тканевогогомеостазаиморфологического строения тканей на фоне интервенционных воздействий напатогенетические механизмы канцерогенеза.Апробация работыРезультаты работы изложены на Юбилейном Всероссийском конгрессе смеждународным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь – вэпицентре женского здоровья» (Москва, 2014) и Всероссийской БайкальскойНаучно-практической конференции с международным участием «Актуальныевопросысовременноймедицины»(Иркутск,2014),XIIIмолодёжноймеждународной научно-практической конференции студентов, аспирантов имолодых учёных «Наука XXI века: новый подход» (Санкт-Петербург, 2015) и наМеждународной научной конференции «Клиническая и профилактическаямедицина: опыт и новые открытия»(Москва, 2015), на заседании кафедры общейпатологии и патологической физиологии имени В.А.

Характеристики

Тип файла PDF

PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.

Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.

Список файлов диссертации