Автореферат (1154328), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Полученныерезультаты оценки частоты метилирования у больных с предраковымипроцессами шейки матки и эндометрия свидетельствуют о снижении частотыметилирования генов-онкосупрессоров роста в течение 6 месяцев после терапиис использованием прототипа лекарственной формы EGCG [Сидорова И.С.,2014]. Важно подчеркнуть, что реверсия гиперметилирования генов подвлиянием катехинов сопровождалась также регрессией неопластическогопроцесса, что указывает на критическую роль гиперметилирования в раннемканцерогенезе в эпителии шейки матки и эндометрия.Клинические исследования, проведенные на пациентах с ПИН, показали,что применение I3C и EGCG подавляет экспрессию ростовых факторов,подстегивающих пролиферативные процессы в ткани простаты – IGF и EGF. Приэтом стимулируется экспрессия TGF-b. Роль EGF и IGF в ранних процессахканцерогенеза, как известно, заключается в сдвиге равновесия междупролиферацией и апоптозом в сторону усиления пролиферации, что в целомспособствует прогрессии предраковых изменений.
Влияние же TGF-b являетсяболее сложным и его направление зависит от текущей стадии канцерогенеза: наранних стадиях (до появления массива ткани злокачественной опухоли) оноказывает тормозящее канцерогенез воздействие, подавляя пролиферацию истимулируя апоптоз.
В дальнейшем при промоции опухолевого роста ипоявлении ранних эпителиальных опухолей TGF-b начинает стимулироватьэпителиально-мезенхимальный переход ткани злокачественной опухоли, а такжеее инвазию и метастазирование [Бабышкина Н.Н., 2010]. У пациентов с ПИНмассива собственно злокачественной ткани еще нет, и тот факт, что рост36экспрессии TGF ассоциирован с обратным развитием неоплазии, подтверждаетего роль в подавлении ранних стадий канцерогенеза в простате. Данныеизменения, по-видимому, являются одним из основных механизмов, связанныхс терапевтическим воздействием DIM и EGCG у больных с ПИН. По данныммедицинской литературы, такие эффекты были обнаружены как у DIM [BhowmikA., 2013; Kandala P.K.,2012], так и у катехинов [Lin J.K.,2002; Bao S., 2015].Результатыклиническогоисследования,показавшиеналичиепрофилактического эффекта катехинов в отношении РПЖ у пациентов с ПИН,были получены впервые в 2006 году [Bettuzzi S., 2006].
По данным нашихисследований, терапевтический эффект DIM в отношении ПИН также имеетместо [Paltsev M., 2016; Киселев В.И., 2015].Изменения баланса тканевых факторов роста и цитокинов, такимобразом, связаны с ранними стадиями канцерогенеза в предстательной железе.Однако, данное положение было бы корректно распространить также и на тканиорганов женской репродуктивной системы, а именно, молочной железы, шейкиматки и эндометрия, поскольку данные сдвиги были обнаружены в рядеисследований на ранних стадиях канцерогенеза и в этих органах. В частности, вэпителии шейки матки отмечены усиление экспрессии TNF [Tavares-Murta B.M.,2008], IL-1β и IL-8 [Iwata T., 2015] и, на более поздних стадиях дисплазии, –усиление экспрессии TGF [Guimarães M.V., 2014]. Гиперплазия эндометриятакже ассоциирована с усилением продукции TNF [Zupi E., 2000], EGF [PungalA., 2010].
Кроме того, было установлено, что по мере прогрессии канцерогенезав эндометрии его клетки теряют чувствительность к антипролиферативномуэффекту TGF [Parekh T.V., 2002], несмотря на его усиливающуюся продукцию[Gold L.I., 1994]. В молочной железе предраковые и фоновые изменения такжеассоциированы с гиперэкспрессией EGF [Torrisi R., 1995; Sieja K., 2003] и IGF[Chen C., 2006], также установлена положительная роль TGF в подавленииранних стадий канцерогенеза [Бабышкина Н.Н., 2010; Lai L.C., 1996].
Такимобразом, для ранних стадий канцерогенеза в органах как мужской, так и женской37репродуктивной системы человека одну из ключевых ролей играет нарастающийдисбалансмеждуцитокинамиифакторамироста,стимулирующимипролиферацию, и подавляющими ее.Проведенные нами эксперименты с андрогенчувствительными иандрогеннечувствительными линиями клеток подтвердили, с одной стороны,положение о том, что противоопухолевая эффективность DIM обусловлена нетолько гормональными механизмами действия, а с другой стороны, положение отом, что в процессах канцерогенеза в органах мужской репродуктивной системыимеет значение комплекс факторов, только часть из которых являютсягормональными.Аналогично андрогенам эстрогены вовлечены в процессы пролиферациии канцерогенеза в предстательной железе, но их роль все же существенноотличается от роли андрогенов. Исследования подтверждают, что и андрогены,и эстрогены могут вызывать изменения в простате независимо друг от друга, ноих индивидуальное действие не приводит к малигнизации [Risbridger G.P., 2003].Действие эстрогенов на предстательную железу опосредовано двумя типамиэстрогеновых рецепторов (ERα и ERβ) и имеет противоположные эффекты.Аномальная клеточная пролиферация, воспаление и малигнизация связаны сактивацией ERα, а активация ERβ приводит к предотвращению гиперплазии иподавлению воспаления и канцерогенеза.
Поэтому применение агонистов ERβможет быть обосновано для лечения ПИН и профилактики РПЖ. Известно, чтоDIM является специфическим активатором ERβ-сигнального пути и при этом нестимулирует функцию ERα [Vivar O.I., 2010]. Таким образом, собственнаяэндокринная активность DIM имеет спектр, благоприятствующий профилактикерака предстательной железы. Однако, как показали эксперименты на клеточныхлиниях, проведенные нами, этот эффект является далеко не основным.
Тем неменее, в случае ранних стадий канцерогенеза в простате влияние DIM на егогормональную составляющую может иметь значение среди прочих, болеесущественных его механизмов действия.38Как было установлено, эпигенетической активностью обладают и DIM, икатехины, однако, ее спектр существенно различается в каждом случае. В нашихэкспериментах было показано, что снижение активности HDAC под влияниемDIM имеет место in vivo в ткани нормальной предстательной железы крыс.Поскольку известно, что ингибирующий эффект DIM связан, в первую очередь,с HDAC класса I, можно ожидать, что данное действие DIM будетспособствовать профилактике развития рака простаты. Этот эффект наиболееважен в ситуации, когда происходит активация протоонкогенов, связанная счрезмерной активностью HDAC, что важно на ранних стадиях канцерогенеза впростате [Halkidou K., 2004; Abbas A., 2008].Видимо, ранний канцерогенез в предстательной железе инициируется какгормональными, так и негормональными механизмами, причем роль первыхуменьшается по мере промоции канцерогенеза.
На это указывают, в частности, ирезультатынашихэкспериментов,продемонстрировавшихпрактическиодинаковую активность DIM в подавлении пролиферации и туморогенности invivo клеточных линий РПЖ независимо от их гормональной чувствительности.Таким образом, проведенные нами исследования показали значениенескольких механизмов раннего канцерогенеза в органах репродуктивнойсистемы человека.
Теоретическое осмысление совокупности имеющихся внашем распоряжении знаний об этапе раннего канцерогенеза позволяетсформулировать гипотезу о том, какие именно нарушения имеют ключевоезначение при развитии рака органов репродуктивной системы у человека.
К нимотносятся:1. нарушение метаболизма эстрогенов и андрогенов, приводящее кусилениюгормональнойстимуляциипролиферациисоответствующих чувствительных тканей в организме женщины имужчины;2. блокада генов-онкосупрессоров и активация протоонкогеноввследствие эпигенетических нарушений (гиперметилирование и39активация HDAC), а также, в случае рака шейки матки – вследствиедействия онкобелков ВПЧ, что в целом ведет к подавлениюпроцессов апоптоза и стимуляции пролиферации;3. нарушения баланса ростовых факторов в соответствующих тканях,со сдвигом в сторону стимулирующих пролиферацию факторов.Данные три группы нарушений являются, с одной стороны, наиболееранними патогенетическими событиями процесса канцерогенеза, а с другойстороны – наиболее доказанными его механизмами.
Последнее былопродемонстрировано проведенными нами клиническими исследованиями, чтопозволило в итоге сформулировать гипотезу о том, что патофизиологияраннего канцерогенеза в органах репродуктивной системы заключается вкомплексе молекулярно-генетических изменений, включающих в себягормональнуюгиперстимуляцию,эпигенетическуюблокадугенов-онкосупрессоров и активацию протоонкогенов, а также сдвиг балансаростовыхфактороввсторонустимулирующихпролиферациюсоснижением активности факторов, подавляющих пролиферацию. Наличиевсех трех компонентов этого комплекса изменений приводит к сдвигу врегулировке пролиферации/апоптоза и дестабилизации генома с развитиемвпоследствии неоплазии.Препарат, назначаемый с химиопрофилактической целью, как правило,предполагает очень длительные (иногда даже пожизненные) курсы приема.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
