Автореферат (1154328), страница 5
Текст из файла (страница 5)
При этом спустя 12 месяцев посленачала лечения с применением EGCG ни у одной пациентки не наблюдалосьрецидива CIN, что подтверждает высокую значимость деметилирования геновонкосупрессоров для достижения устойчивого положительного эффекталечения.Сдругойпатогенетическуюстороны,значимостьполученныеметилированияданныеобосновываютгенов-онкосупрессороввпатогенезе раннего канцерогенеза в шейке матки.В исследование влияния EGCG на метилирование генов в эндометрии былавключена 21 пациентка с различной степенью неопластических измененийэндометрия, из числа больных, входивших в состав более крупного исследованияуровня метилирования генов при различных заболеваниях эндометрия [ВласовР.С., 2011; Сидорова И.С., 2011]. Они были разделены на три группы: группа 1(с простой гиперплазией эндометрия без атипии, n=9), группа 2 (с комплекснойгиперплазией эндометрия без атипии, n=5), и группа 3 (с комплекснойгиперплазией эндометрия с атипией, n=7).
Все пациентки получали терапиюгестагенами или агонистами ГнРГ и дополнительно EGCG в дозировке 180мг/сут в течение 6 месяцев. Была проведена оценка уровня метилирования геновMLH1, RASSF1, p16, GSTP1, RAR-b и CDX1 до и после лечения (таблицы 1012).Таблица 10. Частота метилирования генов-онкосупрессоров у больных 1группы.ГенДо лечения (n=43)После лечения[Власов Р.С., 2011]с применением EGCG (n=9)n%n%RASSF112,33--MLH112,33--p1624,65111,130RAR-b24,65--GSTP112,33--CDX112,33--Таблица 11. Частота метилирования генов-онкосупрессоров у больных 2группы.ГенДо лечения (n=46)После лечения[Власов Р.С., 2011]с применением EGCG (n=5)n%n%RASSF136,52--MLH148,70--p1612,17--RAR-b36,52--GSTP1715,22120,0CDX1510,87--Таблица 12.
Частота метилирования генов-онкосупрессоров у больных3группы.ГенДо лечения (n=42)После лечения[Власов Р.С., 2011]с применением EGCG (n=7)n%n%RASSF11126,19--MLH1921,43228,6p16716,67--RAR-b819,05--GSTP11126,19--CDX11330,95--31Полученные результаты оценки частоты метилирования после лечениясвидетельствуют о выраженной тенденции к понижению частоты случаевметилирования генов-онкосупрессоров после комбинированной терапии сиспользованием EGCG (хотя и не достигшей уровня статистической значимостина данном небольшом числе пациентов).Таким образом, было установлено, что аномальное метилирование геновсупрессоров опухолевого роста, происходящее уже на ранних стадиях развитияпроцессов канцерогенеза в шейке матки [Евтина И.П., 2011; Сидорова И.С.,2011] и эндометрии [Власов Р.С., 2011; Сидорова И.С., 2011], может бытьскорректировано с помощью препарата, содержащего EGCG.Роль канцерогенных метаболитов эстрогенов при диспластическихзаболеваниях молочной железы и предстательной железыДля оценки влияния дииндолилметана на соотношение метаболитовэстрогенов у женщин с доброкачественной дисплазией молочной железы былиспользован метаболический предшественник DIM – индол-3-карбинол.
Былопроведенодвойноеисследованиеслепоелекарственногорандомизированноепрепаратанаплацебо-контролируемоеосновеиндол-3-карбинола.Продолжительность периода лечения составила 6 менструальных циклов. Висследование были включены 44 пациентки с циклической масталгией на фонедоброкачественной дисплазии молочной железы (мастопатии), в возрасте 20-45лет. Группы наблюдения: группа 1 – прием индол-3-карбинола по 200 мг 2 разав сутки (22 пациентки); группа 2 – прием плацебо (22 пациентки).
Определялидинамикусоотношения2-гидроксиэстрон(2-ОНЕ1) / 16α-гидроксиэстрон(16α-ОНЕ1) в моче (рисунок 6).Вгруппеприемаактивногопрепаратаустановленоувеличениесоотношения 2-ОНЕ1 / 16α-OHE1. Такие же результаты ранее были получены уздоровых женщин [Terry P., 2001; Reed G.A., 2005; Reed G.A.,2006]. Увеличение32соотношения 2-ОНЕ1/16α-OHE1 обуславливает сдвиг метаболизма эстрогенов всторону 2-гидроксиэстрона, практически не стимулирующего пролиферативныепроцессы в эстроген-чувствительных тканях (в отличие от 16α-OHE1 –метаболита с высокой пролиферативной активностью [Серов В. Н., 2008]).Происходящий у пациенток сдвиг соотношения метаболитов эстрогенов привелк положительному лечебному эффекту в отношении циклической масталгии имастопатии. Боль в молочных железах в группе терапии активным препаратомбыла значимо слабее по сравнению с плацебо (84,4% против 53,3%, р=0,002,критерий хи-квадрат).
В группе с активным препаратом произошло уменьшениеразмеров кист у 18% пациенток, стабилизация размеров у 71% пациенток, а рост– у 11% пациенток. В группе, получавшей плацебо, имела место в основномстабилизация размеров кист – у 75% пациенток, при этом рост кист произошел у25% пациенток; уменьшение размеров кист отмечено не было.100Доля в группе, %18,0908056,7Рост 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ170Падение 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1605082,0403043,320100индол-3-карбинолплацебоРисунок 6.
Динамика отношения 2-ОНЕ1/16α-ОНЕ1 к концу терапии33В литературе описано также влияние индол-3-карбинола на соотношениеметаболитов эстрогенов у мужчин с ПИН. Его применение ведет к значимомуросту соотношения 2-ОНЕ1 / 16α-OHE1 также значимо растет [Абоян И.А.,2011]. В контрольной группе пациентов, принимавших финастерид, данногоэффекта не было.
Дополнительный анализ метаболизма эстрогенов былпредпринят в подгруппах пациентов в зависимости от морфологическогодиагноза после терапии. Было установлено, что в подгруппах с различнымисходом лечения соотношение метаболитов эстрогенов различалось: в первойгруппе соотношение 2ОНЕ1/16αOHE1 было одинаково у больных как сналичием, так и с отсутствием ПИН к окончанию лечения. Во 2-й группебольных в подгруппе пациентов с сохраняющейся к концу терапии ПИНсоотношение 2ОНЕ1/16αOHE1 было ниже, чем у пациентов в подгруппе сизлеченной ПИН. Больные с регрессией ПИН характеризовались болееблагоприятным соотношением 2ОНЕ1/16αOHE1. Этот факт подтверждаетзначимость нормализации баланса эстрогенов в ткани простаты для целейонкопрофилактики.Итак, роль механизмов гормонального канцерогенеза, метилированиягенов-онкосупрессоровгиперпластическихипровоспалительныхзаболеванийираннегоцитокиноввканцерогенезапатогенезеворганахрепродуктивной системы человека была подтверждена in vivo в ходеклиническихисследований.Полученныеданныедаютвозможностьсформулировать общую концепцию ключевых факторов малигнизации врепродуктивной системе человека и создают предпосылки для проведенияхимиопрофилактики.Обсуждение результатов исследованийПолученные данные об активности изучаемых соединений-кандидатов –DIM и EGCG – позволили определить значимость конкретных механизмовраннего канцерогенеза в развитии онкологических заболеваний органов34репродуктивной системы.
Впервые эти данные были получены в процессетерапии предраковых процессов у человека. Значение процессов гормональногоканцерогенеза при развитии рака органов женской репродуктивной системыбыло изучено у животных с перевитым раком эндометрия – типичнойэстрогензависимой опухолью. Было установлено, что прототип лекарственнойформы DIM изменяет соотношение метаболитов эстрогенов 2ОНЕ1/16αOHE1 всторону увеличения антипролиферативного метаболита 2-ОНЕ1. Данныйэффект может проявляться как при проведении экспериментов на животныхмоделях, так и у человека, что и стало предметом наших последующихклинических исследований.Были проведены клинические исследования I3C – метаболическогопредшественника DIM, обладающего более выраженным влиянием наметаболизм эстрогенов.
В исследовании участвовали женщины с повышеннымриском развития рака молочной железы (на фоне доброкачественной дисплазиимолочной железы).Установлено увеличение соотношения метаболитовэстрогенов 2-ОНЕ1/16α-OHE1 в моче. Увеличение соотношения былообусловлено сдвигом метаболизма в сторону 2-гидроксиэстрона, практически нестимулирующего пролиферативные процессы (в отличие от 16α-OHE1 [Серов В.Н., 2008]).
Учитывая, что прочие известные механизмы действия I3C и DIMхарактеризуют их как вещества, обладающие онкопротекторным эффектом,данный результат особенно важен в плане профилактики рака молочной железыу пациенток из групп высокого риска, связанного с фоновыми и предраковымипроцессами в молочной железе.Значимость эпигенетических механизмов была продемонстрирована налабораторных животных (в эпителии шейки матки и эндометрии крыс).Применение прототипа лекарственной формы EGCG позволило добитьсядеметилирования (в объеме ткани в целом) двух важных генов-онкосупрессоров–RASSF1иMLH1,экспериментальногокоторыеканцерогенеза.былигиперметилированыДемонстрация35данноговпроцессеэффектанаживотных позволила перейти далее к расширенному изучению ролиметилирования генов-онкосупрессоров в процессах канцерогенеза у человека.Прогрессирование процессов канцерогенеза в эндометрии и эпителии шейкиматки, проявляющееся углублением степени дисплазии и клеточной атипии,ассоциировано с возрастающим уровнем метилирования генов-онкосупрессоровRASSF1, MLH1, p16, RAR-b, GSTP1 и CDX1 [Сидорова И.С., 2011].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
