Автореферат (1154328), страница 7
Текст из файла (страница 7)
А этосоздает определенные требования к самим химиопрофилактическим средствам(минимальная токсичность и т.д.). Многочисленные свидетельства того, чтоклетки злокачественных опухолей обладают способностью приспосабливаться квоздействиям таргетных химиотерапевтических препаратов [Lovly C.M.,2015;Daga A., 2015; Shi A.-M., 2015], дают основание для поиска таких режимовхимиотерапии и химиопрофилактики, которые охватывали бы максимальновозможное число не только патогенетических механизмов и мишеней, скоторыми взаимодействует препарат в организме человека. С этой точки зрения40изученныенамисубстанциипредставляютсявесьмаперспективнымикандидатами на роль мультитаргетных лекарственных средств.
Успешноезавершение их клинических исследований в будущем позволит внедрить их впрактику здравоохранения.41Выводы1. Разработанные прототипы готовых лекарственных форм на основесубстанций дииндолилметан (DIM) и эпигаллокатехин (EGCG)имеют достаточно низкую токсичность (как общую, так испецифическую),приемлемуюдляпроведенияклиническихисследований.2. Соединения индольного ряда (DIM и I3C) обладают способностью invivo подавлять синтез стимулирующих пролиферацию факторовроста,играющихрольвпатогенезегиперпластическихинеопластических процессов в органах репродуктивной системы, атакже подавлять гормональные факторы канцерогенеза в органахрепродуктивной системы.3.
Соединения катехинового ряда (EGCG) обладают способностью invivo деметилировать гены-онкосупрессоры, играющие роль впатогенезе гиперпластических и неопластических процессов ворганах репродуктивной системы.4. Применение у человека метаболического предшественника DIM(индол-3-карбинола) и EGCG приводит к снижению экспрессииростовых факторов, стимулирующих пролиферативные процессы вткани предстательной железы – IGF (инсулиноподобного факторароста) и EGF (эпидермального фактора роста). При этом происходитстимуляция экспрессии TGF-b (трансформирующего ростовогофактора бета). Данные эффекты сопровождаются регрессомнеопластических изменений в простате, что указывает на ихзначимость в процессах раннего канцерогенеза.5.
Гиперметилированиепроисходитнагенов-супрессоровраннихстадияхопухолевогоканцерогенезаиростачастообнаруживается при предраковых состояниях эндометрия и шейкиматки.426. Терапия с применением EGCG приводит к деметилированию геновонкосупрессоров при предраковых заболеваниях эндометрия ишейки матки, обеспечивая их стабильный регресс, что подтверждаетзначимость метилирования генов-онкосупрессоров в патогенезепроцессов раннего канцерогенеза в этих тканях.7.
Применение у человека метаболического предшественника DIMведет(индол-3-карбинола)кнормализациинарушенногооксидативного метаболизма эстрогенов как у женщин, так и умужчин.Нормализациясоотношения2-гидроксиэстрон / 16α-гидроксиэстрон коррелирует с регрессиейдиспластических и неопластических процессов в ткани молочнойжелезы и простаты, что подтверждает значимость гормональныхфакторов в патогенезе процессов раннего канцерогенеза в этихтканях.8. Раннийканцерогенезворганахрепродуктивнойсистемызаключается в комплексе молекулярно-генетических изменений,включающемвсебягормональнуюгиперстимуляцию,эпигенетическую блокаду генов-онкосупрессоров и активациюпротоонкогенов, а также сдвиг баланса ростовых факторов ицитокинов в сторону стимулирующих пролиферацию со снижениемактивности факторов, подавляющих пролиферацию.9. Разработанные с использованием принципа мультитаргетноговоздействия на процессы раннего канцерогенеза в органахрепродуктивной системы прототипы лекарственных препаратов наоснове DIM и EGCG обладают низкой токсичностью и достаточнойэффективностью для применения в клинике.43Практические рекомендации1.
Предложенная концепция механизма раннего канцерогенеза ворганах репродуктивной системы может быть использована дляпроведения научных исследований канцерогенеза в других органахи тканях.2. Разработанные в рамках работы принципы мультитаргетноговоздействия на патогенетические механизмы процессов раннегоканцерогенеза должны быть положены в основу выбора будущихлекарственных кандидатов для проведения химиопрофилактики.3. Результатыисследованияспособовкоррекцииданныхпатогенетических механизмов могут быть использованы дляобоснования возможности онкохимиопрофилактики и лечениягиперпластических процессов.4.
Отобранные соединения-кандидаты и их лекарственные формырекомендуется использовать для лечения гиперпластических инеопластических заболеваний органов репродуктивной системы.44Перечень публикаций по теме диссертации1. Аполихин О.И., Сивков А.В., Кудрявцев Ю.В., Киселев В.И., ОщепковВ.Н., Кешишев Н.Г., Костин И.Е., Шкабко О.В., Муйжнек Е.Л., Друх В.М.Применение индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата припростатической интраэпителиальной неоплазии для профилактики ракапредстательной железы. Эффективная фармакотерапия в урологии.
– 2009.- № 3. – с. 40-45.2. Сметник В. П., Гависова А. А., Билак Н.П., Друх В. М. ЭффективностьИндолкарбинола (Индинола Форто) при циклической мастодинии.Проблемы репродукции. – 2013. - № 5. – С. 49-53.3. Киселев В. И., Сметник В. П., Сутурина Л. В., Селиванов С. П., РудаковаЕ. Б., Рахматуллина И.
Р., Андреева Е. Н., Фадеева Н. И., Хасанов Р. Ш.,Кулагина Н. В., Рожкова Н. И., Артымук Н. В., Гависова А. А., МуйжнекЕ. Л., Кузнецов И. Н., Друх В. М. Индолкарбинол – метод мультитаргетнойтерапии при циклической мастодинии. Акушерство и гинекология. – 2013.- № 7. – С. 56-62.4. Друх В.М., Пальцев М.А., Киселев В.И., Кузнецов И.Н. Ашрафян Л.А.,Сухих Г.Т., Аполихина И.А., Муйжнек Е.Л. Изучение токсических иаллергизирующих свойств новой фармацевтической композициидииндолилметана.
Молекулярная медицина. - 2013, №6, С. 60-63.5. Кузнецов И.Н., Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Друх В.М., Муйжнек Е.Л.,Пчелинцева О.И. Доклиническое исследование влияния новойфармацевтической композиции на основе 3,3’-дииндолилметана нарепродуктивную функцию и иммунную систему. Вестник Российскогонаучного центра рентгенорадиологии.
– 2013. – Т. 13. - № 3.6. Paltsev M., Kiselev V., Muyzhnek E., Drukh V., Kuznetsov I., Pchelintseva O.Comparative preclinical pharmacokinetics study of 3,3'-diindolylmethaneformulations: is personalized treatment and targeted chemoprevention in thehorizon? The EPMA Journal. 2013; 4(1):25.7. Киселев В.И., Ашрафян Л.А., Друх В.М., Муйжнек Е.Л., Кузнецов И.Н.,Пчелинцева О.И., Андрианова Е.А., Барановский П.М. Клиническоеисследование по изучению эффективности суппозиториев «ЦервиконДИМ» при лечении цервикальной интраэпителиальной неоплазии легкойи средней степени. Вестник Российского научного центрарентгенорадиологии.
– 2014. – Т. 14. -№ 3.8. Киселев В.И., Друх В.М., Кузнецов И.Н., Муйжнек Е.Л., Аполихина И.А.,ГорбуноваЕ.А.,ПчелинцеваО.И.Оценкаэффективностимедикаментозной терапии цервикальной интраэпителиальной неоплазиилегкой и средней степени тяжести суппозиториями Цервикон-ДИМ(промежуточные результаты клинического исследования). Гинекология.
2014. – Т. 16. - №6. – С. 58-62.9. Киселев В.И., Друх В.М., Кузнецов И.Н., Муйжнек Е.Л., Аполихина И.А.,Горбунова Е.А., Пчелинцева О.И. Консервативная терапия CIN I–II45вагинальными суппозиториями Цервикон-ДИМ. Медицинский совет –2014. - № 17. – 140-143.10.Киселев В.И., Друх В.М., Кузнецов И.Н., Муйжнек Е.Л., Пчелинцева О.И.Изучение эффективности новой фармацевтической композициидииндолилметана в отношении подавления ксенографтов опухолейэндометрия.
Медицина и образование в Сибири. - 2014 г. - № 5.11.Киселев В.И., Друх В.М., Пчелинцева О.И., Кузнецов И.Н., Муйжнек Е.Л.,Горбунова Е.А. Изучение эффективности новой фармацевтическойкомпозиции дииндолилметана в подавлении выживаемости опухолевыхклеток in vitro.
Вестник РУДН. – 2014. – №2. – С. 95-101.12.Киселев В.И., Друх В.М., Кузнецов И.Н., Муйжнек Е.Л., Пчелинцева О.И.Безопасность и фармакокинетика новой фармацевтической композиции наоснове дииндолилметана в виде суппозиториев. Современные проблемынауки и образования. 2014. - № 6.13.Киселев В.И., Друх В.М., Кузнецов И.Н., Муйжнек Е.Л., Горбунова Е.А.,Пчелинцева О.И. Изучение репродуктивной токсичности новойфармацевтической композиции на основе 3,3’-дииндолилметана.Медицина и образование в Сибири. - 2014 г. - № 2.14.Сидорова И.С., Унанян А.Л., Друх В.М., Муйжнек Е.Л.
Влияние новойфармацевтической композиции, содержащей эпигаллокатехин-3-галлат, наметилирование генов-онкосупрессоров у пациенток с цервикальнойинтраэпителиальной неоплазией. Вестник РУДН. – 2014. – №3. – С. 82-87.15.Киселев В.И., Друх В.М., Кузнецов И.Н. Капсула для фармакологическогосостава. Патент РФ № 149067, 07.07.2014. Патент России на полезнуюмодель № 149067.
2014. Бюл. № 35.16.Kiselev V.I., Drukh V.M., Pchelintseva O.I., Muyzhnek E.L., Kuznetsov I.N.,Paltsev M.A. Preclinical antitumor activity of the diindolylmethane formulationin xenograft mouse model of prostate cancer. Experimental Oncology. - 2014. Т. 36. - № 2. - P. 90-93.17.Paltsev M., Kiselev V., Muyzhnek E., Drukh V., Kuznetsov I., Pchelintseva O.Safety and tolerability of DIM-based therapy designed as personalized approachto reverse prostatic intraepithelial neoplasia (PIN).
The EPMA Journal. 2014;5(1): 18.18.Киселев В.И., Друх В.М., Кузнецов И.Н. Способ лечения плоскоклеточныхинтраэпителиальных поражений шейки матки. Патент РФ № 2552332,07.07.2014. Патент России на изобретение № 2552332. 2015. Бюл. № 16.19.Киселев В.И., Друх В.М., Муйжнек Е.Л., Кузнецов И.Н., Андрианова Е.А.,Барановский П.М.
Эффективность применения препарата Инфемин упациентов с PIN низкой степени с сопутствующей доброкачественнойгиперплазией предстательной железы. Экспериментальная и клиническаяурология, 2015, №3, с. 55-60.20.Друх В. М., Пальцев М. А., Кузнецов И. Н., Андрианова Е. А., БарановскийП. М. Результаты исследования безопасности и переносимости новой46формуляции дииндолилметана у пациенток с гиперплазией эндометрия безатипии.
Медицина и образование в Сибири. - 2015 г. - № 5.21.Ашрафян Л.А., Сухих Г.Т., Киселев В.И., Аполихина И.А., Пальцев М.А.,Друх В.М., Муйжнек Е.Л., Кузнецов И.Н. Эффективность и безопасностьдииндолилметана (суппозитории вагинальные) в лечении цервикальнойинтраэпителиальной неоплазии. Молекулярная медицина, - 2015, №6, С.20-25.22.Киселев В.И., Ашрафян Л.А., Друх В.М., Муйжнек Е.Л., Кузнецов И.Н.,Андрианова Е.А., Барановский П.М.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
