Диссертация (1154326), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Очевидно, что в отношении затрагиваемого20генаэффектыэпимутацийбудутфункциональноэквивалентныоднородительскому наследованию хромосом, содержащих импритированныегены.Эпимутацииимпринтированныхлокусовбылиописаныприбиродительском полном пузырном заносе (Vanden Veyver I.B., Al-Hussaini T.K.,2006), онкологических заболеваниях (Holmes R., Soloway P.D., 2006), у детей сболезнями геномного импринтинга (синдромы Видемана-Беквита, Энгельмана,Рассела-Сильвера), родившихся в результате применения методов искусственногооплодотворения (Manipalviratn S. et al.
2009). Закономерности возникновенияаберрантныхэпигенетическихмодификацийимпринтированныхгеновипатологии у детей при нарушениях эмбрионального развития остаютсянеизвестными.Обсуждаемыйвлитературевопросовозможномвлияниивспомогательных репродуктивных технологий на увеличение риска рождениядетей с болезнями геномного импринтинга (Niemitz E.L., Feinberg A.P., 2004;Shiota K., Yamada S., 2009) делает актуальными исследования механизмов ифакторов, вызывающих эпимутации импринтированных генов.
Доминирующейгипотезой является предположение о том, что среды, используемые длякультивирования гамет и эмбрионов, а также протоколы гормональнойгиперстимуляции яичников, могут не обеспечивать нормального установления иподдержания геномного импринтинга в период тотальных эпигенетическихмодификаций генома половых и соматических клеток (Khosla S. et al., 2001;Lucifero D., 2004). Полученные в ходе исследования данные (Лебедев И.Н., 2008)указывают на то, что эпимутации, по крайней мере, в локусе KCNQ10Tl, могутрегистрироваться и при спонтанных прерываниях беременностей, наступившихестественным путем. Эти результаты свидетельствуют в пользу альтернативнойгипотезы,согласнокоторойтехнологииискусственногооплодотворения,позволяя преодолевать некоторые репродуктивные барьеры, могут приводить кпроявлениюупотомстваскрытойгенетической(илиэпигенетической)изменчивости, в том числе и несовместимой с нормальным течениемэмбриогенеза (Hiura H.
et al., 2014). Возможно, что имеются супружеские пары с21первичнымбесплодиемилиневынашиваниембеременности,имеющиепредрасположенность к эпигенетической нестабильности, что делает геном ихпотомства подверженным эпигенетическим изменениям, независимо от того,использовалисьилинетметодыЭпигенетическиевоздействияпрограммированиясердечно-сосудистойпоследующейискусственногомогутбытьиоплодотворения.основнымметаболическоймеханизмомпатологиивжизни у детей, зачатых с применением вспомогательныхрепродуктивных технологий (Башмакова Н.В. и др., 2016).Развитие молекулярной генетики сформировало новые вопросы об участиигенов в репродуктивной функции.
Так предполагается, что полиморфныеварианты генов системы репарации ДНК (Куцын К.А. и др., 2013) за счетснижения функциональной активности определенных белков и специфическихпротеинкиназ могут вносить немалый вклад в развитие патологии беременностивследствиенарушениямеханизмавосстановленияповрежденныхДНК,формирования геномной нестабильности и запуска преждевременного апоптоза вматеринских и фетальных клетках. Поэтому нельзя исключить, что мутации геновсистемы репарации ДНК представляются одним из аспектов ассоциаций срепродуктивными потерями и влиянием на состояние плода и ребенка(Доброхотова Ю.Э.,2015).На сегодняшний день имеется значительный объем данныхо влияниипотенциальных токсинов окружающей среды на репродуктивную функциючеловека.
Известно, что на развитие эмбриона/плода отрицательное влияниеоказывают такие неблагоприятные факторы окружающей среды, как тяжелыеметаллы (ртуть, свинец), органические соединения, ионизирующее излучение,стрессовые факторы, алкоголь (Korrick S.A. et al., 2001; Weng X. et al., 2008; WongE.Y. et al., 2009).Вгруппугеновпредрасположенностикмультифакториальнымзаболеваниям и к ПБ относят гены ―детоксикации‖, участвующие в I и II фазепроцессабиотрансформацииразличныхксенобиотиковиканцерогенов,поступающих в организм.
Они играют важную роль в антенатальном развитии и,22по-видимому,влияютнарезистентностьэмбрионакнеблагоприятнымэкзогенным факторам (Беспалова О.Н. и др., 2001).Большинство ксенобиотиков, попадая в организм, не оказывают прямогобиологического эффекта и вначале подвергаются различным превращениям, такназываемойбиотрансформации,организма.Какправило,онакотораязавершаетсяпредставляетихсобойвыведениемизмногоступенчатый,«каскадный», процесс, в котором одновременно или поочередно участвуютмногие ферменты детоксикации.ГеныGSTприсутствуютвсамыхразныхтканях,иначинаютэкспрессировать очень рано в эмбриональном периоде развития (Van LieshoutE.M.M.
et al., 1998). Обнаруживаются выраженные межтканевые различия всоотношении классов ферментов. Мутации в генах этих ферментов могутприводить к повышению или снижению активности белка. Данный дисбалансвызывает избыточное накопление в организме матери различных токсинов,которые могут оказывать тератогенное воздействие и приводить к гибели плода.Фолатный цикл является сложным каскадным процессом. Дефицитфолиевой кислоты и витаминов группы В, связанный с особенностями диеты илис недостаточным их усвоением организмом, а также дефекты в генах фолатногообмена, обуславливающие сниженную активность ферментов, приводят кизбыточному накоплению гомоцистеина в крови, нарушению процессовметилирования в клетке и развитию процесса апоптоза (Kronenberg G.
et al., 2009).Гомоцистеин вызывает повреждение эндотелия сосудов и запускаетпроцессы коагуляции. В результате этого образуются тромбы, и происходитнарушение микроциркуляции в тканях, в том числе в стенке матки и плаценте.Это приводит к ряду осложнений как на ранних этапах развития беременности(дефекты имплантации эмбриона, привычное невынашивание беременности), таки на поздних сроках (хроническая фето-плацентарная недостаточность, задержкароста плода, гибель плода) (Couto E.
et al., 2005). Кроме того, гомоцистеинсвободно проходит через плаценту и может оказывать прямое эмбриотоксическоедействие. Было показано, что гомоцистеин вызывает у плода тяжелые формы23патологии, такие как spina bifida, анэнцефалия, расщелина губы и/или неба,врожденные пороки сердца (Christensen B. et. al., 1999; Beynum van I.M. et al.2006).Снижениеметилированиявклетке,связанноеснедостаточнойактивностью ферментов фолатного обмена или с дефицитом метильных групп,приводиткизменениюпрофиляметилированияцентромерныхрайоновхромосом.
Белки, осуществляющие процессы сегрегации хромосом не узнают этиучастки, что приводит к нарушению расхождения хромосом в оогенезе иповышает риск рождения детей с синдромом Дауна и врожденными порокамисердца (Wang S.S., 2008; Coppedè F., 2015). Изменение профиля метилированияДНК может приводить к хромосомным аномалиям у детей (нарушениерасхождения хромосомы 18). Для других аутосом (хромосомы 2, 7, 10, 13, 14, 15,16, 22) и половых хромосом такой ассоциации не показано (Hassold T.J., 2001).Таким образом, фолиевая кислота, витамины группы В и гомоцистеиниграют фундаментальную роль в делящихся клетках и развивающемся эмбрионе,и их дефицит оказывает негативное влияние на развитие плода и может являтьсяпричиной врожденной патологии у ребенка.1.2.2. Иммуногенетика и невынашивание беременности.
Свертывающаясистема крови и эмбрионВ литературе имеются данные о влиянии генетически детерминированногоиммунологического взаимодействия между организмом матери и плода, посистемам эритроцитарных и тканевых антигенов, на вынашивание беременности.В одних исследованиях указывается, что антигенная несовместимость оказываетположительный эффект на жизнеспособность плода (Ober C.L. et al., 1983; PandeyM.K. et al., 2005), в других – отрицательный (Головачев Г.Д., 1983; ВасильеваЗ.Ф., Шабалин В.Н., 1984). Ряд исследователей считает, что невынашиваниебеременности этиологически может быть связано с реакциями эритроцитарной илейкоцитарной сенсибилизации (Булиенко С.Д.
и др., 1978; Грищенко И.И.,24Коваленко В.В., 1978). Согласно данным Жученко П.Г. (1977), иммунологическаянесовместимость в браках приводит к увеличению выкидышей и мертворожденийна 7,6 0,28%, при этом плодовитость снижается на 9,2 0,3%.В работе Кучер А.Н. и др. (1987) было продемонстрировано возрастаниечастоты несовместимых по системе АВО браков среди семей с потерейбеременности.
Эти результаты сопоставимы с данными работ (Каримов Х.А.,1983; Бубнов Ю.И., 1986), в которых выявлена повышенная частота спонтанныхабортов у несовместимых супружеских пар.Отмечена повышенная частота спонтанных выкидышей у женщин,имеющих группу крови 0, по сравнению с имеющими группу крови А или В. Этосвязывают с образованием у них антител изотипа IgG к антигенам групп крови Аи В, способных проникать через плаценту и негативно влиять на ранние стадииразвития плода (Gill T.J.III, 1983). Однако в настоящее время вопрос о влиянииАВО и Rh сенсибилизации на репродуктивные потери и на состояние здоровьяребенка практически не рассматривается в литературе.
По нашему мнению,причиной является успешное применение атирезусного иммуноглобулина впрофилактике гемолитической болезни новорожденного.Полное несовпадение HLA-генотипов у супругов благоприятно дляразвития беременности (Бескоровайная Т.С., 2005). В супружеских парах с ППБнеясного генеза было отмечено, что одинаковые антигены в HLA-генотипахвстречаются чаще, по сравнению с теми парами, где беременность развиваетсянормально (Pandey M.K., 2004).Отмечено увеличение частоты определенных аллелей HLAII класса иHLA-гаплотипов как среди женщин с ППБ, так и у мужчин, чьи жены имелинесколько самопроизвольных абортов (Kruse C. 2004).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
