Диссертация (1154326), страница 3
Текст из файла (страница 3)
до 14,2% в 2008 г. (Кузнецова Т.В., 2009).Для сравнения в таблице 1 приведены данные по самопроизвольнымабортам в ряде зарубежных стран в период с 1985 по 2013 г.Таблица 1. Частота самопроизвольных абортов в разных странахАвторыГодСтраныЧастоты СА, %Bracken M.B.1985США18,4Runnenbaum B.Clegg E.Hebert C.Conturier E. et al.1985198619861994ГДРСШАФранцияФранцияWang X., Chen C.2003КитайTsukimori K.
et al.2008Япония10-15158,56,5Клинически диагностируемые7,9. При диагностике с помощьюХГЧ ранняя потеря беременностисоставила 24,610,5Love E.R. et al.2010Шотландия10,3-13,0Mukherjee S. et al.2013США21-23Обзор данных, представленных в базе MEDLINE, показал, что совокупнаячастота выкидышей в сроке 5-20 недель беременности составляет 11-22%(Ammon Avalos L., Galindo C., Li D.K., 2012).15По определению Всемирной организации здравоохранения привычнымвыкидышем принято считать наличие в анамнезе у женщин подряд 3-х и болеесамопроизвольных прерванных беременностей в срок до 20 недель (Ford H.B.,Schust D.J., 2009).
Привычный выкидыш составляет от 5 до 20% в структуреневынашиваниябеременности(СидельниковаВ.М.,2000).Рискпотерибеременности после первого выкидыша составляет 13-17%, после двухпреждевременных прерываний – 36-38% (Clifford K. et al., 1997; Coulam C.B. et al.,1996). У женщин, страдающих повторным невынашиванием беременности,вероятность 3-го самопроизвольного выкидыша составляет 40-45% (Poland B.,1994).В таблице 2 представлены данные о вероятности прерываниябеременности с увеличением числа выкидышей в анамнезе.Таблица 2. Вероятность самопроизвольного прерывания беременности сувеличением числа выкидышей (Кулаков В.И., 2006).ЧислоРиск потери последующей беременности, %самопроизвольныхженщины, имеющие 1женщины, не имеющиевыкидышейживого ребенкаживых детей011-1311-13113-1713-1722636-383-43240-456 и более5353-56В некоторых работах (Rochebrochard E., Thonneau P., 2002) показано, чточастота самопроизвольных выкидышей существенно возрастает у женщин после35 и мужчин после 40 лет.
Slama R. и соавт. (2005) предполагают, чтоповышенный риск спонтанных абортов, связанный с мужским возрастом,являетсяследствиемувеличениячастотыхромосомныханомалийвсперматозоидах, что способствует увеличению хромосомных нарушений у плода.161.2. Генетические факторы, здоровье детей в семьях с невынашиваниембеременности. Ассоциации и взаимосвязи.Генетические факторы могут оказывать как прямое воздействие насостояние здоровья детей в семьях с нарушением репродукции, так иопосредованное через изменение функций эндокринной, сердечно-сосудистой,иммунной и других систем организма. Однако эти теоретические положения малоподтверждены конкретными данными.
Это объясняется, с одной стороны,сложностью проблемы, с другой – малым числом научных исследований, которыепредставлены единичными публикациями, носящими фрагментарный характер.Не исследованными остаются также вопросы взаимодействия генетических исредовых факторов, определяющих состояние здоровья детей в семьях сневынашиванием беременности.Большинство внутриутробных потерь приходится на спорадические случаи,однако определенная часть связана с повторной потерей беременности (ППБ).Уточнение генетических факторов, влияющих на патологию репродукции, можноотнести едва ли не к основным моментам в системе медико-генетическогоконсультирования. Если другие причины, влияющие на течение беременности,более или менее поддаются коррекции, то при наличии генетических факторовединственной действенной мерой является профилактика рождения детей спатологией, основанная на предимплантационной генетической диагностике(Munné S., 2001; Nicolini U., Lalatta F.
et al. 2004; Escudero T., Estop A., 2008). Сдругой стороны, успехи, достигнутые в сохранении беременности, могутпривести к накоплению отрицательных мутаций в популяции, с вытекающими изэтого негативными последствиями для здоровья детей.Рядом авторов (Алтухов Ю.П. др., 1986; Дуброва Ю.Е. и др., 1986, 1987;Икрамов К.М., 1986; Кучер А.Н. и др., 1987) было проведено комплексноеизучение супружеских пар с репродуктивными потерями (на примере повторнойпотери беременности) по совокупности биохимических и иммунологическихмаркеров генов, а также морфофизиологических и демографических данных.17Целью этих исследований было выделение признаков, коррелированных спредрасположенностью к ППБ. Результатом явилось определение снижениягетерозиготности генотипов среди женщин и мужчин с потерей беременности посравнениюсконтрольнойгруппой.Помнениюавторов,снижениегетерозиготности у женщин, страдающих ППБ, связано с увеличением среди нихчисла носительниц редких генотипических комбинаций, у которых преобладаютгомозиготы (Алтухов Ю.П.
и др., 1986). Установлено, что отбор избирательнодопускает к размножению носителей тех или иных генотипических комбинаций,определяя, в конечном счете, частоту их встречаемости в популяции. Так какредкие генотипические комбинации встречаются среди семей с ППБ чаще, чем вконтроле,тоихнизкаячастотасредииндивидуумовснормальнойрепродуктивной функцией отражает действие стабилизирующей формы отбора,связанной с дифференциальной плодовитостью (Алтухов Ю.П., 2003). Такимобразом,можнопредположитьнакоплениевсемьях,страдающихневынашиванием беременности, редких патологических мутаций приводящих крождению детей с наследственными заболеваниями или приводящих кувеличению состояний, выходящих за пределы вариации или находящихся украйних границ вариации нормы (ВПР, МАР).1.2.1.
Влияние генетических факторов на здоровье детей и нарушениерепродукцииМикросателлиты (shorttandemrepeats – STR) – это короткие (2-6нуклеотидов) повторяющиеся последовательности ДНК. Микросателлиты внекоторых случаях подвержены мутационной изменчивости. Повышенная частотамутированияSTR-повторовполучиланазваниемикросателлитнойнестабильности (МН). Впервые поиски МН у спонтанно погибших абортусовбыли предприняты Spandidos D.A.
et al. (1998). В этой работе были обнаруженымутации у 8 из 35 обследованных спонтанных абортусов, что составило 23%. Висследовании Т.В.Никитиной с соавт. (2000), мутации были обнаружены у 818абортусов из 55, т.е. у 14,5%. В ДНК четырех зародышей из восьми абортусоввыявлены мутации одновременно по двум локусам. Авторы обнаружили дваслучая появления третьего аллеля, отсутствующего у обоих родителей.
Исходя, изполученных данных был сделан вывод, что у спонтанно абортированныхэмбрионов человека более часто, по сравнению с популяционным уровнем,выявляются мутации микросателлитов как гаметического, так и соматическогопроисхождения. Однако проведенный Лебедевым И.Н. (2008) анализ мутациймикросателлитных последовательностей ДНК при нарушении эмбриональногоразвития не обнаружил достоверных различий мутаций в клетках спонтанныхабортусов между исследуемыми группами, на основании чего им сделан вывод,что мутации в микросателлитных локусах ДНК в половых клетках родителейпотомства с остановкой внутриутробного развития и у родителей живорожденныхдетей возникают с одинаковой частотой. В то время как частота соматическихмутаций тетрануклеотидных повторов ДНК у спонтанных абортусов растет, вконтрольной группе эмбрионов ни одной постзиготической мутации обнаруженоне было.
На основании этого автор предполагает, что нестабильность генома,выявляемая на уровне повторяющихся последовательностей ДНК, затрагивает нетолько генетически нейтральные локусы, но и участки генома, играющиесущественную роль в раннем развитии организма.Таким образом, имеющиеся данные позволяют предполагать, что мутацииДНК могут оказывать существенное влияние на репродуктивную функцию и насостояние здоровья будущих детей.Нарушение функций импринтированных генов, большинство из которыхвовлечены в регуляцию дифференцировки плацентарных и плодных тканей,рассматривается в качестве весомого фактора нарушений внутриутробногоразвития, как у людей, так и животных (Tycko B., 2006).
В экспериментах намышах было показано, что однородительские дисомии хромосом (ОРД),содержащихимпринтированныелокусы,какправило,несовместимыснормальным прохождением эмбрионального развития (Cattanach B.M., Jones J.,1994). В ряде исследований, направленных на поиск ОРД у спонтанных абортусов19(Лебедев И.Н., 2008; Henderson D.J. et al., 1994; Smith M.J. et al., 1998; Shaffer L.G.et al., 1998; Evdokimova V.N., Nazarenko S.A., 2000; Fritz B. et al., 2001; Kondo Y. etal., 2004; Tsukishiro S.
et al., 2005), при обследовании в общей сложности 392эмбрионов, было найдено 7 абортусов с ОРД. Во всех случаях ОРД имеламатеринское происхождение, что указывает на ведущую роль хромосомногонерасхождения в мейозе у матери в формировании первично анеуплоидных зигот.В работе Лебедева И.Н. (2008) проанализировано 6156 событий наследованияхромосом, из которых найдено только 6 случаев ОРД, не сочетающихся с другимитипами хромосомных аномалий. Частота формирования ОРД составила 1:1000событий наследования хромосом и оказалась сопоставимой с ожидаемой частотой(1,65:1000), рассчитанной на основании данных о хромосомном нерасхождении вмейозе (Engel E., 1998). Вместе с тем, только лишь 2 случая (ОРД хромосомы 7 исегментная ОРД хромосомы 14) могут рассматриваться в качестве доказательствавозможной ассоциации нарушений дозы импринтированных генов с раннейэмбриональной гибелью.
Что касается хромосом 9, 16 и 21, то до настоящеговремени отсутствует информация о локализации в них импринтированных генов.Таким образом, частота абортусов с вариантами ОРД, затрагивающиминепосредственно импринтированные гены, составляет 0,5% (2/392). Кроме того, ввыше приведенных исследованиях (Henderson D.J et аl., 1994; Shaffer L.G. et аl.,1998) поиск ОРД проводился без предварительного цитогенетического анализа,чтонеисключаетпопаданиявобследованныевыборкиэмбрионовсхромосомными нарушениями, что еще более снижает полученную оценку вкладаоднородительского наследования хромосом в раннюю эмбриолетальность.Геномный импринтинг является эпигенетическим феноменом и егомолекулярныеосновысвязанырегуляторныхпоследовательностейсдифференциальнымгенов.Этометилированиемпозволиловыдвинутьпредположение (Лебедев И.Н., 2008) о том, что нарушение экспрессииимпринтированных локусов в раннем эмбриогенезе человека может быть связанов большей степени с их эпимутациями, чем с ошибками сегрегации хромосом,ведущими к формированию ОРД.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
