Диссертация (1154314)
Текст из файла
1Министерство здравоохранения Российской ФедерацииФедеральное Государственное автономное образовательноеучреждение высшего образованияПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙУНИВЕРСИТЕТ имени И.М. СЕЧЕНОВАНа правах рукописиМИЛОВАНОВА ЛЮДМИЛА ЮРЬЕВНАОЦЕНКА КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ ХБП СИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МОРФОГЕНЕТИЧЕСКИХ БЕЛКОВ (FGF-23,KLOTHO) И ГЛИКОПРОТЕИНА СКЛЕРОСТИНА; ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯОПТИМИЗАЦИИ КАРДИОНЕФРОПРОТЕКТИВНОЙ СТРАТЕГИИ14.01.04 – внутренние болезниДиссертация на соискание ученой степенидоктора медицинских наукНаучный консультант:д.м.н., профессор, член-корр.
Фомин В.В..Москва – 20172ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………..ГЛАВА 1.ХРОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК КАК ВАЖНАЯМЕДИЦИНСКАЯИСОЦИАЛЬНАЯПРОБЛЕМА(ОБЗОРЛИТЕРАТУРЫ)…………………………………………………………1.1. Морфогенетические белки5FGF-23, Klotho и гликопротеинсклеростин – новые маркеры кардиоренальных взаимоотношений приХБП……………………………………………………………………….141.2.
Роль FGF-23, Klotho в регуляции гомеостаза фосфора, кальция,витаминаDиминерализациикостнойтканиприХБП………………………………………………………………………….211.3. Изменение соотношения FGF-23/Klotho/склерости при хроническойболезни почек…………………………………………………………….241.4.Роль FGF-23 в развитии уремической кардиомиопатии, эктопическойкальцификации при ХБП…………………………………………………..261.5. FGF-23, Klotho и склеростин - прогностические маркеры при ХБП...31ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ……………3902.1 Дизайн исследования………………………………………………….392.2. Характеристика обследованных больных…………………………..402.3.Специальные методы исследования…………………………………442.3.1. Определения сывороточной концентрации FGF-23, s-Klotho исклеростина…………………………………………………………………..452.3.2. Электрокардиография………………………………………………472.3.3.Эхокардиография…………………………………………………….472.3.3.
Определение центрального давления и скорости распространения 49пульсовой волны с помощью прибора «СфигмаКор» (Австралия)2.3.4.Методы статистической обработки данных………………………50Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ….523.1. Показатели морфогенетических белков - FGF-23, sKlotho игликопротеина склеростина в сыворотке крови больных ХБП………..5233.1.1. Взаимосвязь показателей FGF-23, s-Klotho и с клеростина суровнем фосфора,кальция, ПТГ в сыворотке крови и экскрециейфосфора…………………………………………………………………….3.1.2. Роль FGF-23, s-Klotho и склеростинав развитии56жесткостисосудов и ремоделировании сердца при ХБП………………………….644.
Связь морфогенетических белков FGF-23, s-Klotho и гликопротеинасклеростина с традиционными факторами почечного повреждения иразвития ССО………………………………………………………………804.1. Изменение сывороточного уровня FGF-23, Klotho и гликопротеинасклеростина в зависимости от наличия и тяжести артериальнойгипертонии у больных ХБП………………………………………………804.2.
Изменение сывороточного уровня морфогенетических белков FGF-23, Klotho и гликопротеина склеростина в зависимости отналичия и тяжести анемии у больных ХБП……………………………844.3. Изменение сывороточных концентраций FGF-23, Klotho исклеростина в зависимости от уровня суточной протеинурии, белковоэнергетической недостаточности (БЭН) и факторов не иммунноговоспаления………………………………………………………………..855. Влияние нефропротективной терапии на коррекцию сывороточногоуровняморфогенетическихбелков-FGF-23,s-Klothoигликопротеина склеростина у больных ХБП…………………………..955.1.
Значение кетоаналогов незаменимых аминокислот и ограничениябелка в диете напродукцию FGF-23 и s-Klottho у больных ХБП………5.2.95Значение анатигипертензивной терапии с применениемингибиторовАПФ,блокатороврецепторовангиотензинанапродукцию сывороточного уровня Klotho у больных ХБП………….995.3. Значение сывороточного уровня FGF-23 как маркераэффективности лечения гиперфосфатемии фосфатбиндерами при ХБП..5.4. Значение коррекции анемии и дефицита железа стимуляторамиэритропоэза (эпоэтин + железо) насывороточный уровень Klotho у1024больных 3Б-4 стадиями ХБП с анемией…………………………………..5.5.Влияние гемодиализа и режима диализной терапии104напродукцию сывороточного уровня FGF-23 и склеростина……………...106ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………………..109Выводы………………………………………………………………………115Практические рекомендации………………………………………………117СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………118СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ……………………...1315ВВЕДЕНИЕХроническая болезнь почек (ХБП) является глобальной проблемой,имеющей не только медицинское, но и большое социальное иэкономическое значение, вследствие значительной распространенности впопуляции(10-15%), высокойсмертности от сердечно-сосудистыхосложнений (ССО), необходимости высокозатратных методов лечениятерминальной стадии ХБП (диализ, трансплантация).
По сравнению собщей популяцией, смертность от ССО у больных с хронической почечнойнедостаточностью в 10 раз выше, а у лиц молодого возраста этот рисквыше в 100 и более раз . [1,2]. Многие пациенты с ХБП умирают от ССОна додиализном этапе, не достигнув терминальной стадии ХБП [3, 4].Наличием только традиционных факторов риска,таких какатеросклероз, артериальная гипертензия, диабет, невозможнов полноймере объяснить высокие показатели смертности от ССО у пациентов сХБП.Результатыэпидемиологическихисследованийпоследнихлетпозволяют рассматривать ХБП в качестве независимого самостоятельногопредиктора формирования и прогрессирования ССО [5].Ремоделирование миокарда сердца и кальциноз сосудов являютсяосновными проявлениями кардиоваскулярной заболеваемости и мощныминезависимыми факторами риска смерти при ХБП.
Примерно у 40%пациентов с додиализными стадиями ХБП и свыше 80 % больных,начинающихлечениегемодиализом(ГД),выявляютгипертрофиюмиокарда левого желудочка (ГЛЖ) [6, 7]. Диффузная артериальнаякальцификация развиваетсязадолго до того, как пациенты достигаютдиализа, а существенные ее проявления наблюдаются более чем у 60%впервые начавшихГД пациентов,достигая 83-100% у больных,длительно находящихся на ЗПТ [2, 5].ПониманиекальцификацииираннихмеханизмовГЛЖнеобходиморазвитиядляартериальнойразработкиновых6терапевтическихстратегийсцельюснижениякардиоваскулярнойзаболеваемости, пролонгирования додиализного периода, сохранениявыживаемости больных ХБП.Большинство исследований последних лет направлено на поискранних маркеров прогрессирования ХБП и развития ССО в даннойпопуляции пациентов.В последние годы идентифицированы ранеенеизвестные факторы, участвующие в регуляции гомеостаза фосфора,витаминаДиминерализациикостнойтканиприХБП-морфогенетические белки - фактор роста фибробластов-23 (FGF-23),Клото (Klotho) и гликопротеин склеростин [ 4, 9, 38 ].Прогрессирование ХБП ведет к повышению в сыворотке крови уровняFGF-23, паратиреоидного гормона (ПТГ) и снижению уровня Klotho, нарядусо сдвигами в обмене кальция, фосфора, ПТГ, витамина D, скорости обменаи минерализации костной ткани, с развитием эктопической кальцификации.Симптомокомплекс изменений минерального и костного метаболизма,возникающий вследствие прогрессирующего снижения функции почекобозначаюттермином«минеральныеикостныенарушения,ассоциированные с ХБП» (МКН-ХБП) [2, 8].Развитие МКН при ХБП вносит основной вклад в риск ССО и в целомпрогноз этой категории больных.
Установлено, что повышение уровня FGF23 развивается раньше, чем повышение уровня фосфора и ПТГ [9, 10], чтозаставляетпересмотретьтрадиционноепредставлениеопатогенезевторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ). FGF-23 является фосфатурическимгормоном,поддерживающим нормальную сывороточную концентрациюфосфора у пациентов с ХБП за счет увеличения экскреции фосфора с мочой иснижения его абсорбции из ЖКТ - в результате ингибиции синтеза 1,25дигидроксивитамина D.
В то же времяустановлено, что повышенниесывороточного уровня FGF-23 ассоциировано с дисфункцией эндотелия,ГЛЖ и повышением кардиоваскулярной смертности [11, 12, 13]. Этирезультаты позволяют рассматриватьFGF-23 в качественового маркера7кардиоваскулярного риска при ХБП. Однако точные механизмы его влиянияна миокард и сосуды окончательно не установлены, более того, насегодняшний день накапливаются данные о том, что большинствопатологических эффектов FGF-23 может быть обусловленодефицитомдругого фактора – Klotho при прогрессировании ХБП.Klotho был исходно идентифицирован как «супрессор старения» [18].Ген Klotho кодирует трансмембранный протеин, который экспрессируетсяпреимущественно в эпителиальных клетках дистальных канальцев почек,ПЩЖ и сосудистом сплетении головного мозга [19, 20]. Установленоналичие 2 форм протеина Klotho: мембранная и секретируемая, каждая изкоторых имеет различные функции.
Мембранная форма Klotho действует какоблигатный ко-рецептор для FGF-23,индуцируя экскрецию фосфатов смочой [21]. Секретируемую форму белка Klotho (s-Klotho) выявляютвсыворотке и цереброспинальной жидкости человека. Предполагают, что онапродуцируетсяспомощьюэкстрацеллюлярногодоменалибопротеилитическоготрансмембраннойформыотщепленияспомощьюзакрепленных в мембране металлопротеиназ ADAM 10 и АDAM 17 илиальтернативного сплайсинга mRNA [22]. Снижение экспрессии белка Klothoпочках при прогрессировании ХБП позволяет рассматривать его в качествераннего диагностического маркера почечного повреждения [24, 25]В отличие от мембранной формы, секретируемая форма (s-Klotho)обладает системными эффектами: обеспечивает регуляцию эндотелиальнойпродукции NO [26, 27], поддержание целостности и проницаемостиэндотелия[28],гомеостазакальциявпочках[29],подавлениевнутриклеточных сигналов инсулина и инсулино-подобного фактора роста-1– механизмов эволюционно связанных с продолжительностью жизни [30].Низкий сывороточный уровень Klotho ассоциирован с увеличением ССО [32]и смертности от всех причин [33].Таким образом, белок s-Klotho, помимо роли в регуляции метаболизмакальция и фосфора, обладает кардиопротективными эффектами поскольку8егодефицитассоциировансувеличениемкардиоваскулярнойзаболеваемости и смертности.Точные механизмы действия белка s-Klotho еще окончательно неизучены, однако последние исследования в этой области связывают дефицитs-Klotho в первую очередь с патологией сердца и сосудов.Впоследниегодынакапливаютсяданныеоважнойгликопротеина - cклеростина в механизмах кальцификацииролисердца исосудов.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
