Диссертация (1154314), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Впоследние годы функция остеоцитов как клеток, которые регулируют нетолько ремоделирование кости, но и минерально-костные нарушения приХБП в целом активно изучается. Установлено, что остеоциты синтезируютнесколько факторов - FGF-23, склеростин, влияние которых имеет не толькоместный (ремоделирование кости), но и системный характер и напрямуюсвязано в первую очередь с патофизиологией сердца и сосудов, что вомногом расширило классическое представление о патогенезе ВГПТ иминерально-костных нарушений при ХБП [38, 40].1.2.
Морфогенетические белкиFGF-23, Klotho и гликопротеинсклеростин – новые маркеры кардиоренальных взаимоотношений приХБПFGF- 23 был первоначально обнаружен в крови у больных с аутосомнодоминантным гипофосфатемическим рахитом. При этом заболеванииразвивающаясямутация генаFGF- 23 обуславливает гипофосфатемиюпутем уменьшения реабсорбции фосфора в проксимальных канальцах почек[42].Молекула FGF-23 состоит из 251 аминокислот, которые образуюткороткий N-терминальный фрагмент и длинный расщепленный фрагмент. Вактивном состоянии молекулы FGF-23 расщепленные фрагменты соединенывместе, в пассивном состоянии – разъединены.
Основная биологическая рольFGF-23 – регулирование метаболизма фосфора, витамина D, уровня ПТГ[43].Повышенный уровень FGF-23в сыворотке крови ассоциирован сдефектами минерализации костей, приводящими к рахиту и остеомаляции,деформации нижних конечностей, мышечной слабости. В дальнейшем былоустановлено, что в отличие от классических представителей семействафакторов роста фибробластов, функционирующих как паракринные и/или15аутокринные факторы, FGF-23 действует главным образом, как эндокринныйфактор.
Основным местомсекреции FGF-23 в организме являютсяостеоциты [44], однако, помимо этого, экспрессия FGF-23 выявлена также вклетках, окружающих венозные синусы костного мозга, в вентролатеральныхталамических ядрах головного мозга, в тимусе, в лимфатических узлах икровеносных сосудах, однако вклад их в циркулирующий пул FGF-23 донастоящего момента не установлен [45]. Поэтому принято считать, чтосодержание FGF-23 в циркуляции обеспечивается преимущественно за счетего продукции остеоцитами.Биологические функции FGF-23 изучены на моделях мышей сблокированным геном FGF-23, а также с гиперэкспрессией FGF-23. УживотныхсреабсорбцииблокированнымфосфорагеномиFGF-23выявлялиувеличенныеповышениеконцентрации1,25-дигидроксивитамина D [46, 47].
Shimada T. и соавт. [48] после инъекцииэкзогенногорекомбинантногоFGF-23мышамcудаленнымипаращитовидными железами отметили снижение экспрессии мРНК 25(OH)2D-1α-гидроксилазы и ускорение деградации 25(OH)2 D и снижением уровняфосфора в сыворотке крови, что сочеталось с редукцией активности натрий–фосфорного котранспортера (NaPi-2 II).Установлено, что период полувыведения FGF-23 у здоровых лицсоставляет 46 - 58 минут [49].Определяют FGF-23 сыворотке крови иммуноферментным анализом сиспользованием двух типовмоноклональныхантител,прикоторомопределяются N- и C-терминальные фрагменты либо полноцепочечныйвариант молекулы FGF-23зависитот[50-55]. Физиологическая активность FGF-23взаимодействиясгормональнымко-факторомKlotho,являющимся трансмембранным протеином, связывающим FGF-23.Белок Klotho назван в честь одной из богинь – Лагезис, Атропус, Клото- согласно древнегреческой мифологии, прядущих нить человеческой жизни[56-59].16Белок Klotho существует в двух формах трансмембранной иэкстрацеллюлярной (секретируемой).Он продуцируется и секретируетсяклетками проксимальных почечных канальцев, трансмембранная формапродуцируется также клетками ПЩЖ [60].
Было обнаружено, что уровеньбелка Klothoв организме с возрастом существенно снижается. Угенетически модифицированных мышей, уровень белка Klotho в сывороткекрови был повышен, продолжительность жизни была на треть дольше своихдиких особей.А у мышей с дефектом экспрессии гена Klothoпродолжительность жизни сокращалась в результате замедления роста,гипогонадизма, ускоренной инволюции тимуса, атрофии кожи и мышц,сосудистой кальцификации, остеопении, а также когнетивных дисфункций,потери слуха и дегенерации моторных нейронов. У животных с такимфенотипом выявляли повышение сывороточного уровня 1,25(ОН)2D3,фосфора и кальция [61].
Морфогенетический протеин Klotho представляетсобой тот редчайший случай в биологии млекопитающих, когда одинединственныйбелокстольсущественнымобразомвлияетнапродолжительность жизни и связанные с этим физиологические процессы.Как правило, такие сложные механизмы регулируются множеством генов, ироль каждого из них сравнительно невелика.Klotho преимущественно синтезируется в почках и в сосудистыхсплетениях головного мозга, в менее значительных количествах экспрессиягена Klotho обнаружена в гипофизе, плаценте, скелетных мышцах, мочевомпузыре, яичниках, кишечнике, а также ПЩЖ кардиомиоцитах [61, 62].Интересным представляются результаты исследования Takeshita K. и соавт,[63] с указанием на наличие экспрессии гена Klotho в синоатриальном узле, ивысокой частотой внезапной сердечной смерти, вызванной аритмиейвследствие дисфункции синоатриального узла, у мышей с блокированнымгеном Klotho. При морфологическом исследованиисердечной мышцымышей никаких дегенеративных изменений в ней не было обнаружено, наосновании чего Takeshita K.
и соавт. [63] сделали вывод о наличии у белка17Klothoфункцииподдержанияфункциональнойстабильностисиноатриального узла.Klotho и FGF-23 долгое время изучались независимо друг от друга дотех пор, пока не было выявлено, что мыши с дефектом гена Klotho и мыши сдефектом гена FGF-23 имеют идентичные фенотипы. Мыши с дефектом генаFGF-23 также развивают многокомпонентные нарушения, включающиепреждевременноестарение,гиперфосфатемию,гиперкальциемиюигипервитаминоз D [64]. FGF-23 реализует свои биологические эффекты черезактивацию FGF-рецепторов (FGF-R), расположенных во многих органах.Однако FGF-23 обладает достаточно низкой аффинностью ко всем типамрецепторов FGF, и лишь благодаря мембранной форме Klotho - облигатногоко-рецептора FGF-23, способен связываться со своими рецепторами [62,63].
Это взаимоотношенияFGF-23 с трансмембранной формойKlothoобъясняет, почему мыши с дефицитом гена Klotho имеют фенотип,идентичный таковому с FGF-23-дефицитными мышами и почему у этихмышей отмечается экстремально повышенный сывороточный уровень FGF23. FGF1 с - рецепторы, связываясь с ко-фактором Klotho, образуют наповерхности клеток устойчивый бинарный комплекс Klotho / FGF-1сR,который обладает чувствительностью в 1000 раз большей к FGF-23, чемдругие FGF рецепторы [64]. Таким образом, активация FGF-1сR требует нетолько наличия циркулирующего FGF-23 в качестве лиганда, но итрансмембраннойформыKlothoкакспецифическогопромоутера,чувствительность которого обуславливает селективность оказываемых FGF23эффектов[65].Тотфакт,чтогенKlothoэкспрессируетсяпреимущественно в почках, объясняет почему именно почки становятсяорганом-мишенью для действий FGF-23 среди многих других органов итканей с FGF рецепторами [66].
Westerberg P.A. и соавт. [44] установили, чтовысокий уровень комплекса FGF-1сR/Klotho выявляют в дистальных извитыхканальцах,однако,биологическоедействиеFGF-23реализуетсяпреимущественно в проксимальных канальцах. Полагают, что влияние FGF-1823 на проксимальные канальцы может быть не только прямое, а также,возможно, и непрямое - посредством стимуляции FGF-23 в дистальныхканальцах с высвобождением паракринных факторов, которые и регулируютфункции проксимальных канальцев (дистально-проксимальный тубулярныймеханизм).В отличие от трансмембранной формы, растворимая форма белкаKlotho (s-Klotho) проявляет преимущественно гормональные качества,действуя как эндокринный и паракринный фактор.
В спектр паракринныхфункций sKlotho входит активация потенциала рецепторов кальциевыхканалов (TRPVs), особенно TRVP5 и TRVP6 [67, 68]. TRVP5 располагаютсяпреимущественно в дистальных почечных канальцах и принимают участие вреабсорбции кальция в почках. TRVP6 экспрессируются в клеткахкишечного эпителия, где TRVP6 выступают посредником в интестинальнойабсорбции кальция. Кроме того, sKlotho влияет на активность почечныхкалиевых каналов (ROMK) активизируя ROMK1 и, тем самым, инициируяэкскрециюкалия[69].Следовательно,правомерноутверждатьопреобладающем влиянии sKlotho на кальциевый, а FGF-23 - на фосфорныйобмен.К гормональным функциям sKlotho относят его «антивозрастной» икардиопротекторныеоксидативныйэффекты.стрессУстановлено,посредствомчтоKlothoблокированияснижаетинсулинаиинсулиноподобного фактора роста-1, а также стимулирования продукцииоксидаазота,чтоприводиткулучшениюэндотелийзависимойвазодилатации [70]. Hu M.
C. и соавт. [71] выявили снижение почечнойэкспрессии гена Klotho с уменьшением продукции белка Klotho иодновременным подъемом артериального давления,при длительнойинфузии ангиотензина II мышам, при этом введение мышам блокаторовсинтезаоксидаазотанеоказываловлияниянаконцентрациюциркулирующей формы Klotho, назначение низких доз ангиотензина II не19приводило к гипертензии, однако уровень Klotho в сыворотке, тем не менее,снижался.Гликопротеин cклеростин синтезируется остеоцитами,являетсяингибитором Wnt- сигнального пути через который осуществляетсярегуляция (активация) костеобразования [5].
Было показано, что уровеньcклеростина увеличен у больных, получающих лечение ГД, обратнокоррелируетсуровнемПТГвсывороткекровиискоростьюкостеобразования [7]. Полагают, что повышенная экспрессия cклеростинаостеоцитами является ранним изменениемпри ХБП [8],и играетсущественную роль в патофизиологии минерально-костных нарушений приХБП, в частности повышает резистентность костной ткани к ПТГ. Помнению ряда авторов, повышение сывороточного уровня склеростинаассоциировано с плохим прогнозом у больных ТПН. В то же время, имеютсяпубликации, в которых показано,что повышенный уровеньcклеростина,наоборотбольныхкоррелировалпрограммномГД[9].случшейКрометого,выживаемостьюувзаимоотношениянаповышенногосывороточного уровня cклеростина с другими маркерами МКН-ХБП, такимикак FGF-23 и циркулирующей формой белка Klotho (s-Klotho), а также ранееустановленными факторами риска прогрессирования ХБП и ее осложнений(воспаление, анемия, БЭН, АГ, гиперфосфатемия, гипокальциемия и др.)также еще не выяснены.Wnt/β-катениновый сигнальный путь играет ключевую роль вомножествебиологическихпроцессов,такилииначесвязанныхсдифференцировкой, миграцией и пролиферацией клеток [83].
Этот путьвызываетдифференцировкумезенхимальныхстволовыхклетокпоостеобластному пути и усиливает их пролиферацию. Кроме того, онподавляет пролиферацию остеокластов за счет стимулиции экспрессииостеопротегерина, антагониста фактора дифференцировки остеокластовRANKL [84]. Все эти влияния в сумме обеспечивают выраженныйанаболический эффект активации Wnt/β-катенинового сигнального пути.20Как уже было отмечено выше, кальциноз артерий в основном связана сфенотипическимиизменениямигладкомышечныхклетоксосудов,сопровождающиеся их превращением в остеобластоподобные клетки, приэтом остеогенная дифференцировка клеток сопровождается активациейсоответствующейтранскрипционнойпрограммы(клеткиначинаютэкспрессировать остеоцит-специфичные белки, в том числе FGF23 исклеростин) за счет активации Wnt/β-катенинового сигнального пути уже всосудах [69, 85].Несмотря на то, что в последнее время исследователям удалосьобнаружиить несколько ингибиторов Wnt/β-катенинового сигнального пути,основное внимание сейчас приковано к склеростину.Cejka I.G.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
