Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1154314), страница 3

Файл №1154314 Диссертация (Оценка кардиоваскулярного риска у больных ХБП с использованием морфогенетических белков (fgf-23, klotho) и гликопротеина склеростина; значение для оптимизации кардионефропротективной стратегии) 3 страницаДиссертация (1154314) страница 32019-09-14СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 3)

Впоследние годы функция остеоцитов как клеток, которые регулируют нетолько ремоделирование кости, но и минерально-костные нарушения приХБП в целом активно изучается. Установлено, что остеоциты синтезируютнесколько факторов - FGF-23, склеростин, влияние которых имеет не толькоместный (ремоделирование кости), но и системный характер и напрямуюсвязано в первую очередь с патофизиологией сердца и сосудов, что вомногом расширило классическое представление о патогенезе ВГПТ иминерально-костных нарушений при ХБП [38, 40].1.2.

Морфогенетические белкиFGF-23, Klotho и гликопротеинсклеростин – новые маркеры кардиоренальных взаимоотношений приХБПFGF- 23 был первоначально обнаружен в крови у больных с аутосомнодоминантным гипофосфатемическим рахитом. При этом заболеванииразвивающаясямутация генаFGF- 23 обуславливает гипофосфатемиюпутем уменьшения реабсорбции фосфора в проксимальных канальцах почек[42].Молекула FGF-23 состоит из 251 аминокислот, которые образуюткороткий N-терминальный фрагмент и длинный расщепленный фрагмент. Вактивном состоянии молекулы FGF-23 расщепленные фрагменты соединенывместе, в пассивном состоянии – разъединены.

Основная биологическая рольFGF-23 – регулирование метаболизма фосфора, витамина D, уровня ПТГ[43].Повышенный уровень FGF-23в сыворотке крови ассоциирован сдефектами минерализации костей, приводящими к рахиту и остеомаляции,деформации нижних конечностей, мышечной слабости. В дальнейшем былоустановлено, что в отличие от классических представителей семействафакторов роста фибробластов, функционирующих как паракринные и/или15аутокринные факторы, FGF-23 действует главным образом, как эндокринныйфактор.

Основным местомсекреции FGF-23 в организме являютсяостеоциты [44], однако, помимо этого, экспрессия FGF-23 выявлена также вклетках, окружающих венозные синусы костного мозга, в вентролатеральныхталамических ядрах головного мозга, в тимусе, в лимфатических узлах икровеносных сосудах, однако вклад их в циркулирующий пул FGF-23 донастоящего момента не установлен [45]. Поэтому принято считать, чтосодержание FGF-23 в циркуляции обеспечивается преимущественно за счетего продукции остеоцитами.Биологические функции FGF-23 изучены на моделях мышей сблокированным геном FGF-23, а также с гиперэкспрессией FGF-23. УживотныхсреабсорбцииблокированнымфосфорагеномиFGF-23выявлялиувеличенныеповышениеконцентрации1,25-дигидроксивитамина D [46, 47].

Shimada T. и соавт. [48] после инъекцииэкзогенногорекомбинантногоFGF-23мышамcудаленнымипаращитовидными железами отметили снижение экспрессии мРНК 25(OH)2D-1α-гидроксилазы и ускорение деградации 25(OH)2 D и снижением уровняфосфора в сыворотке крови, что сочеталось с редукцией активности натрий–фосфорного котранспортера (NaPi-2 II).Установлено, что период полувыведения FGF-23 у здоровых лицсоставляет 46 - 58 минут [49].Определяют FGF-23 сыворотке крови иммуноферментным анализом сиспользованием двух типовмоноклональныхантител,прикоторомопределяются N- и C-терминальные фрагменты либо полноцепочечныйвариант молекулы FGF-23зависитот[50-55]. Физиологическая активность FGF-23взаимодействиясгормональнымко-факторомKlotho,являющимся трансмембранным протеином, связывающим FGF-23.Белок Klotho назван в честь одной из богинь – Лагезис, Атропус, Клото- согласно древнегреческой мифологии, прядущих нить человеческой жизни[56-59].16Белок Klotho существует в двух формах трансмембранной иэкстрацеллюлярной (секретируемой).Он продуцируется и секретируетсяклетками проксимальных почечных канальцев, трансмембранная формапродуцируется также клетками ПЩЖ [60].

Было обнаружено, что уровеньбелка Klothoв организме с возрастом существенно снижается. Угенетически модифицированных мышей, уровень белка Klotho в сывороткекрови был повышен, продолжительность жизни была на треть дольше своихдиких особей.А у мышей с дефектом экспрессии гена Klothoпродолжительность жизни сокращалась в результате замедления роста,гипогонадизма, ускоренной инволюции тимуса, атрофии кожи и мышц,сосудистой кальцификации, остеопении, а также когнетивных дисфункций,потери слуха и дегенерации моторных нейронов. У животных с такимфенотипом выявляли повышение сывороточного уровня 1,25(ОН)2D3,фосфора и кальция [61].

Морфогенетический протеин Klotho представляетсобой тот редчайший случай в биологии млекопитающих, когда одинединственныйбелокстольсущественнымобразомвлияетнапродолжительность жизни и связанные с этим физиологические процессы.Как правило, такие сложные механизмы регулируются множеством генов, ироль каждого из них сравнительно невелика.Klotho преимущественно синтезируется в почках и в сосудистыхсплетениях головного мозга, в менее значительных количествах экспрессиягена Klotho обнаружена в гипофизе, плаценте, скелетных мышцах, мочевомпузыре, яичниках, кишечнике, а также ПЩЖ кардиомиоцитах [61, 62].Интересным представляются результаты исследования Takeshita K. и соавт,[63] с указанием на наличие экспрессии гена Klotho в синоатриальном узле, ивысокой частотой внезапной сердечной смерти, вызванной аритмиейвследствие дисфункции синоатриального узла, у мышей с блокированнымгеном Klotho. При морфологическом исследованиисердечной мышцымышей никаких дегенеративных изменений в ней не было обнаружено, наосновании чего Takeshita K.

и соавт. [63] сделали вывод о наличии у белка17Klothoфункцииподдержанияфункциональнойстабильностисиноатриального узла.Klotho и FGF-23 долгое время изучались независимо друг от друга дотех пор, пока не было выявлено, что мыши с дефектом гена Klotho и мыши сдефектом гена FGF-23 имеют идентичные фенотипы. Мыши с дефектом генаFGF-23 также развивают многокомпонентные нарушения, включающиепреждевременноестарение,гиперфосфатемию,гиперкальциемиюигипервитаминоз D [64]. FGF-23 реализует свои биологические эффекты черезактивацию FGF-рецепторов (FGF-R), расположенных во многих органах.Однако FGF-23 обладает достаточно низкой аффинностью ко всем типамрецепторов FGF, и лишь благодаря мембранной форме Klotho - облигатногоко-рецептора FGF-23, способен связываться со своими рецепторами [62,63].

Это взаимоотношенияFGF-23 с трансмембранной формойKlothoобъясняет, почему мыши с дефицитом гена Klotho имеют фенотип,идентичный таковому с FGF-23-дефицитными мышами и почему у этихмышей отмечается экстремально повышенный сывороточный уровень FGF23. FGF1 с - рецепторы, связываясь с ко-фактором Klotho, образуют наповерхности клеток устойчивый бинарный комплекс Klotho / FGF-1сR,который обладает чувствительностью в 1000 раз большей к FGF-23, чемдругие FGF рецепторы [64]. Таким образом, активация FGF-1сR требует нетолько наличия циркулирующего FGF-23 в качестве лиганда, но итрансмембраннойформыKlothoкакспецифическогопромоутера,чувствительность которого обуславливает селективность оказываемых FGF23эффектов[65].Тотфакт,чтогенKlothoэкспрессируетсяпреимущественно в почках, объясняет почему именно почки становятсяорганом-мишенью для действий FGF-23 среди многих других органов итканей с FGF рецепторами [66].

Westerberg P.A. и соавт. [44] установили, чтовысокий уровень комплекса FGF-1сR/Klotho выявляют в дистальных извитыхканальцах,однако,биологическоедействиеFGF-23реализуетсяпреимущественно в проксимальных канальцах. Полагают, что влияние FGF-1823 на проксимальные канальцы может быть не только прямое, а также,возможно, и непрямое - посредством стимуляции FGF-23 в дистальныхканальцах с высвобождением паракринных факторов, которые и регулируютфункции проксимальных канальцев (дистально-проксимальный тубулярныймеханизм).В отличие от трансмембранной формы, растворимая форма белкаKlotho (s-Klotho) проявляет преимущественно гормональные качества,действуя как эндокринный и паракринный фактор.

В спектр паракринныхфункций sKlotho входит активация потенциала рецепторов кальциевыхканалов (TRPVs), особенно TRVP5 и TRVP6 [67, 68]. TRVP5 располагаютсяпреимущественно в дистальных почечных канальцах и принимают участие вреабсорбции кальция в почках. TRVP6 экспрессируются в клеткахкишечного эпителия, где TRVP6 выступают посредником в интестинальнойабсорбции кальция. Кроме того, sKlotho влияет на активность почечныхкалиевых каналов (ROMK) активизируя ROMK1 и, тем самым, инициируяэкскрециюкалия[69].Следовательно,правомерноутверждатьопреобладающем влиянии sKlotho на кальциевый, а FGF-23 - на фосфорныйобмен.К гормональным функциям sKlotho относят его «антивозрастной» икардиопротекторныеоксидативныйэффекты.стрессУстановлено,посредствомчтоKlothoблокированияснижаетинсулинаиинсулиноподобного фактора роста-1, а также стимулирования продукцииоксидаазота,чтоприводиткулучшениюэндотелийзависимойвазодилатации [70]. Hu M.

C. и соавт. [71] выявили снижение почечнойэкспрессии гена Klotho с уменьшением продукции белка Klotho иодновременным подъемом артериального давления,при длительнойинфузии ангиотензина II мышам, при этом введение мышам блокаторовсинтезаоксидаазотанеоказываловлияниянаконцентрациюциркулирующей формы Klotho, назначение низких доз ангиотензина II не19приводило к гипертензии, однако уровень Klotho в сыворотке, тем не менее,снижался.Гликопротеин cклеростин синтезируется остеоцитами,являетсяингибитором Wnt- сигнального пути через который осуществляетсярегуляция (активация) костеобразования [5].

Было показано, что уровеньcклеростина увеличен у больных, получающих лечение ГД, обратнокоррелируетсуровнемПТГвсывороткекровиискоростьюкостеобразования [7]. Полагают, что повышенная экспрессия cклеростинаостеоцитами является ранним изменениемпри ХБП [8],и играетсущественную роль в патофизиологии минерально-костных нарушений приХБП, в частности повышает резистентность костной ткани к ПТГ. Помнению ряда авторов, повышение сывороточного уровня склеростинаассоциировано с плохим прогнозом у больных ТПН. В то же время, имеютсяпубликации, в которых показано,что повышенный уровеньcклеростина,наоборотбольныхкоррелировалпрограммномГД[9].случшейКрометого,выживаемостьюувзаимоотношениянаповышенногосывороточного уровня cклеростина с другими маркерами МКН-ХБП, такимикак FGF-23 и циркулирующей формой белка Klotho (s-Klotho), а также ранееустановленными факторами риска прогрессирования ХБП и ее осложнений(воспаление, анемия, БЭН, АГ, гиперфосфатемия, гипокальциемия и др.)также еще не выяснены.Wnt/β-катениновый сигнальный путь играет ключевую роль вомножествебиологическихпроцессов,такилииначесвязанныхсдифференцировкой, миграцией и пролиферацией клеток [83].

Этот путьвызываетдифференцировкумезенхимальныхстволовыхклетокпоостеобластному пути и усиливает их пролиферацию. Кроме того, онподавляет пролиферацию остеокластов за счет стимулиции экспрессииостеопротегерина, антагониста фактора дифференцировки остеокластовRANKL [84]. Все эти влияния в сумме обеспечивают выраженныйанаболический эффект активации Wnt/β-катенинового сигнального пути.20Как уже было отмечено выше, кальциноз артерий в основном связана сфенотипическимиизменениямигладкомышечныхклетоксосудов,сопровождающиеся их превращением в остеобластоподобные клетки, приэтом остеогенная дифференцировка клеток сопровождается активациейсоответствующейтранскрипционнойпрограммы(клеткиначинаютэкспрессировать остеоцит-специфичные белки, в том числе FGF23 исклеростин) за счет активации Wnt/β-катенинового сигнального пути уже всосудах [69, 85].Несмотря на то, что в последнее время исследователям удалосьобнаружиить несколько ингибиторов Wnt/β-катенинового сигнального пути,основное внимание сейчас приковано к склеростину.Cejka I.G.

Характеристики

Список файлов диссертации

Оценка кардиоваскулярного риска у больных ХБП с использованием морфогенетических белков (fgf-23, klotho) и гликопротеина склеростина; значение для оптимизации кардионефропротективной стратегии
Свежие статьи
Популярно сейчас
А знаете ли Вы, что из года в год задания практически не меняются? Математика, преподаваемая в учебных заведениях, никак не менялась минимум 30 лет. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6390
Авторов
на СтудИзбе
307
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее