Диссертация (1154314), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Таким образом, FGF-23 наряду с ПТГ участвует вадаптивном ответе на увеличивающуюся ретенцию фосфора.Уровень FGF-23 в сыворотке крови заметно увеличивается уже надодиализныхстадияхХБП,чтоприводиткснижениюпродукции36кальцитриола исывороточногоспособствует развитию ВГПТ. Поскольку уровеньFGF-23приХБНувеличиваетсяраньшеразвитиягиперфосфатемии, то резистентность к FGF-23 может быть одним изнаиболее ранних проявлений нарушений минерального обмена при ХБП.Предполагают, что развитие резистентности к FGF-23 вызвано снижениемпочечной экспрессии белка Klotho, в связи с чем низкий уровень белка Klothoможет быть фактором неблагоприятного прогноза.При заболевании почек относительный дефицит Klotho ассоциирован сразвитием тубулоинтерстициальных повреждений [118], гиперфосфатемии[119],почечной остеодистрофии [120],кальцификации сосудов иуремической кардиомиопатии [121].
Доказано, что при остром ишемическомповреждении почек уровень белка Klotho в крови и моче снижается раньше,чем уровень известного биомаркера повреждения почек – нейтрофильногожелатиназ-ассоциированноголипокаина(NGAL),рекомендованногоэкспертами KDIGO как маркера ОПП, что дает основание рассматриватьKlotho в качестве раннего маркера острого почечного повреждения [71].Проводятсяисследованияповозможностимедикаментознойкоррекции дефицита s-Klotho при ХБП. При инфузии экзогенного белкаKlothoпациентам сострымпочечнымповреждениемотмечалосьзначительное улучшение гистологической картины тубулоинтерстициальныхи гломерулярных изменений [122].
Полученные данные подтвержают роль sKlotho как белка, обладающего значительным ренопротективным эффектом.При повышении продукции s-Klotho в крови стимулируется FGF-23опосредованная фосфатурия, усиливается влияние FGF-23 на подавлениегиперпродукции ПТГ при ХБП, и тем самым ослабляется тяжестьпроявлений ВГПТ, нормализуется костный обмен (как за счет прямоговоздействия s-Klotho, так и косвенного - посредством увеличения уровнякальцитриола). В связи с этим, разработка стратегий по повышениюпродукции Klotho в организме может затормозить темпы прогрессированияХБП и формирования почечной остеодистрофии и ССО.37В настоящее время нет четких рекомендаций по профилактикеразвития ВГПТ при ХБП. Результаты исследований последних лет позволяютсчитать, что измерение уровня ПТГ натощак может быть нечувствительнымдля определения ВГПТ на ранней стадии и, что возможно, определениеплазменной концентрации FGF-23 может оказаться более предпочтительнымскрининговым тестом для ранней диагностики ВГПТ.
Кроме того, посколькуповышениесывороточногоуровняFGF-23связаносувеличениемсмертности пациентов с терминальной стадией ХБП, коррекция егоизбыточной продукции может позволить улучшить выживаемость у больныхс терминальной стадией ХБП.В последнее время обсуждается перспектива снижения избыточнойсывороточнойпродукцииFGF-23посредствомпримененияFGF-23нейтрализующих антител.Таким образом, показатели FGF-23, s-Klotho и склеростина всыворотке крови являются ранними маркерами прогрессирования ХБП иформирования нарушений минерального и костного обмена, которые тесносязаны с основной причиной смертности этой категории больных - ССО.Функциональная взаимосвязь между FGF-23, s-Klotho и склеростиномпредставляют собой звено, требующее детального изучения, с цельювыяснения механизмов их влияния на прогноз больных ХБП, а такжесовершенствования кардионефропротективной стратегии ( их определение вкрови может быть использовано в диагностических и терапевтических целяхс акцентом на ранние стадии ХБП).В этой связи мы провели проспективное когортное исследование дляопределения роли основных показателей минерально-костных нарушенийкак ранних маркеров сердечно-сосудистого риска и прогрессирования ХБП.Целью исследования являлось - установить значение измененийсывороточного уровняморфогенетических белков (FGF-23, s-Klotho) ифункционально тесно связанного с ними, гликопротеина склеростина для38оценки почечного и кардиального прогноза при ХБП 1-5D стадий иэффективности кардио-нефропротективной стратегииЗадачи исследованияУ больных ХБП по мере прогрессирования от 1 к 5D стадии:1.Определить роль морфогенетических белков – FGF-23, s-Klotho игликопротеина склеростина среди традиционно изучаемых регуляторовминерально-костного обмена - паратиреоидного гормона, неорганическогофосфора и кальция; уточнить связь характера и степени измененийсывороточного уровня этих биомаркеров с клиническими признаками ХБП –величиной артериальной гипертонии, анемией, нарушением обмена железа,степеньюбелково-энергетическойнедостаточности,ремоделированиемсердца и сосудов .2.
Изучить влияние изменений в системе морфогенетических белков FGF-23,s-Klothoисклеростинанаформированиеремоделированиясердца[увеличение индекса массы миокарда, конечного диастолического объема(КДО), конечного систолического объема (КСО) и др., по даннымэхокардиографии (Эхо-КГ)]и сосудов (увеличение индекса аугментации,скорости пульсовой волны методом сфигмографии, кальциноза по даннымЭхо-КГ, рентгенографии брюшной аорты по методу Kauppila).3. Изучить связь изменения сывороточных показателей FGF-23 c синдромомнеадекватного диализа (Kt/V < 1,0; URR < 65%), хронического воспаления(инфицированный сосудистый доступ, оппортунистическиевирусоносительство,инфекции,гиперпродукция С-реактивного белка), БЭН,ичастотой развития ССО4.
Оценить возможность минимизации нарушения соотношения FGF-23/sKlotho/склеростинпутемкето/аминокислотами,гиперфосфатемии.примененияМБДвсочетаниискоррекции артериальной гипертонии, анемии,Определитьэффективностьиспользуемыхдлякардионефропротекции различных групп препаратов с учетом их влияния на39продукцию морфогенетических белков FGF-23, s-Klotho и гликопротеинасклеростина.Научная новизна исследованияВпервые в отечественной и зарубежной клинической практикепроведено комплексное сравнительное изучение морфогенетических белков– фактора роста фибробластов FGF-23, циркулирующей формы белка Klotho(s-Klotho) и гликопротеина склеростина в сыворотке крови больных ХБП наразных ее стадиях для оценки риска развития ССО.Показано, что сывороточные показатели FGF-23,формыбелкаKlothoисклеростинаявляютсяциркулирующейраннимимаркерамиформирования ССО и прогрессирования ХБП.
Обнаружена статистическизначимая взаимосвязь сывороточной концентрации Klothoсо степеньюповышения АД, частотой выявления кальцификации магистральных артерийи сердца, анемией, белковоэнергетической недостаточностью, наиболеесильная в группе пациентов, которым не удалось достичь адекватнойкоррекции уровня АД, анемии, БЭН. Выявлена прямая корреляциясывороточной концентрации FGF-23 и склеростинас выраженностьюремоделирования ЛЖ, в том числе подтверждено прямое токсическоевлияния FGF-23на миокард, проявлением которого может являтьсяустановленное повышение уровня тропонина-I в сыворотке крови. Впервыеподтвержденозначениеоценкидинамикиизмененийсывороточныхпоказателей морфогенетических белков и гликопротеина склеростина какмаркеров эффективности нефрокардиопротективного действия: ингибиторовангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и сартанов в сочетании сселективными(эритропоэтиныаналогамиивитаминажелезо),D,малобелковойстимуляторамидиетывэритропоэзакомбинациискето/аминокислотами (КА).Практическая значимость исследованияНа основании проведенного исследования определены новые подходык оценке кардиоренальных взаимодействий при ХБП с использованием40определения в сыворотке крови морфогенетических белков и склеростина.Снижение сывороточного уровня s-Klothoявляется прогностическимфактором высокого риска кальциноза сердца и магистральных артерий,сывороточный уровень FGF-23 – более ранним моркером формированиявторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ), чем сывороточная концентрацияпаратиреоидного гормона (ПТГ) и прямо коррелируетс с выраженностьюГЛЖ.Повышениесывороточного уровнясклеростинаможет иметьпротективное значение в отношении риска кальцификации сердца и сосдовпри ХБП.Обоснованацелесообразностьпрактическогоиспользованиясывороточных показателей FGF-23, s-Klotho и склеростина в качестве раннихдиагностических маркеров ССО, оценки прогноза и эффективностикардионефропротективной терапии.Основные положения, выносимые на защиту1.
Морфогенетические белки и гликопротеин склеростин являютсянеотъемлемой частью общей системы регуляции костно-минеральногообмена; их изменения - повышение сывороточного уровня FGF-23,склеростина и снижение s-Klotho определяются уже в начальной (3А)стадии ХБП, предшествуя развитию гиперфосфатемии и повышениюуровня ПТГ, и могут рассматриваться как ранние биомаркеры костноминеральных нарушений у больных ХБП.2. Нарушения функции морфогенетических белков и склеростинапрогрессируют по мере нарастания почечной недостаточности,приводят к развитию ВГПТ и одновременно создают предпосылки длявозникновения ССО, что необходимо учитывать при разработке общейстратегии мер по коррекции нарушений костно-минерального обмена иминимизации сердечно-сосудистого риска при ХБП3. Снижение сывороточного уровня s-Klotho и увеличение - склеростинакоррелирует с выраженностью АГ и ремоделирования миокарда ЛЖ индексом массы миокарда ЛЖ, частотой выявления и степеньюкальциноза сердца и сосудов, а также белково-энергетическойнедостаточностью (БЭН), величиной анемии и железодефицита: у41больных, которым удается поддерживать целевые уровни АД игемоглобина, степень кальцификации ниже, а сывороточный уровень sKlotho выше, чем у пациентов с некорригированной АГ.4.
Повышение в сыворотке крови уровня FGF-23 у больных ХБПоказывает прямое, независимое от уровня АД, влияние на миокард сумеренным повышением уровня тропонина –I.5. У больных на ГД выявляются более высокие сывороточные показателиFGF-23 при наличии синдрома неадекватного диализа (Kt/V < 1,0;URR < 65%), хронического воспаления (инфицированный сосудистыйдоступ,оппортунистическиеинфекции,вирусоносительство,гиперпродукция С-реактивного белка), БЭН, и сочетаются с большейчастотой развития ССО.6. Нефропротективная терапия у больных ХБП с применением иАПФ,сартанов ассоциируется с повышением уровня s-Klotho и менеевыраженной степенью ремоделирования миокарда левого желудочка,чем у больных с использованием других антигипертензивныхпрепаратов.
Сочетание их с парикальцитолом - селективным аналогомвитамина D,ималобелковой диетой в комбинации скето/аминокислотами сопровождается еще болееэффективнымуменьшением сердечно-сосудистого риска, указывая на рольморфогенетических белков и в первую очередь белка s-Klotho вмеханизмах реализации эффектов нефропротективной стратегии приХБП.Внедрение в практикуРезультатыисследованияиспользуютсявпрактическойработеотделений нефрологии и искусственная почка клиники нефрологии,внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева УКБ №3 ПервыйМГМУ им.И.М.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
