Диссертация (1154314), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Повышение FGF-23являетсяотражениемкомпенсаторнойреакции,направленнойнастабилизацию уровня фосфора в крови по мере снижения количествафункционирующих нефронов. FGF-23 регулирует фосфорно-кальциевыйобмен двумя путями: прямым за счет увеличения почечной экскрециифосфораикосвеннымпосредствомгидроксилазы, сокращения продукцииингибированияпочечной1α-1,25(ОН)2D3 в результате этогоуменьшается всасывание фосфора и кальция в желудочно-кишечном тракте[81]. По мере ингибирования почечной 1α-гидроксилазы ипродукции1,25(ОН)2D3развиваетсягипокальциемия,снижениистимулирующаягиперпродукцию ПТГ [82-84].
Таким образом, происходит поддержаниенормальной концентрации кальция и фосфора в сыворотке крови, чтооказывается успешным на начальных стадиях ХБП. FGF-23 осуществляетфункцию протективного фактора и является триггером происходящихадаптивных изменений [85].Уровень FGF-23 в сыворотке крови нарастает параллельно спрогрессирующим снижением функции почек, и содержание фосфорасыворотки крови заметно не повышается до тех пор, пока СКФ не падает <30мл/мин/1,73м2 [23]. При достижении данной стадии ХБП вышеописанныймеханизмкомпенсациистановитсянедостаточноэффективным,иразвивается стойкая гиперфосфатемия, стимулирующая усиленную секрециюFGF-23 и ПТГ [86, 87]. К тому времени, как пациенты достигают конечной26стадииХБПконцентрацияFGF-23превышаетнормальнуюегоконцентрацию в 100 и более раз.По мнению Cozzolino M.
[88] увеличение сывороточного уровня FGF23 при ХБП является лишь результатом сниженияпочечного клиренсафосфора и развития гиперфосфатемии. Однако при обследовании здоровыхдобровольцев, подвергшихся повышенной алиментарной нагрузке фосфором,не выявили достоверной корреляции между повышением уровня фосфора иFGF-23 в сыворотке крови [88]. Таким образом, причины повышениясывороточной концентрации FGF-23 при ХБП остаются окончательно неизученными, необходимы дальнейшие исследования изменений метаболизмаFGF-23 при прогрессировании ХБП.Помимо снижения СКФ немаловажную роль в гиперпродукции FGF23, может играть и растущий дефицит ко-фактора Klotho, необходимого дляреализации эффектов FGF-23.
Koh N. с соавт. [89], на основании анализарезультатов биоптатов почек у 10 больных с гистологической картинойнефросклероза, выявили значительное снижение экспрессии мРНК Klotho иуровня белка Klotho в сыворотке крови, а также роль дефицита Klotho померепрогрессированиянефросклерозавразвитиимногочисленныхосложнений ХБП, в том числе и неконтролируемой продукции FGF-23 помеханизму «порочного круга». Снижением экспрессии трансмембраннойформы белка Klotho на поверхности клеточных мембран ПЩЖ при далекозашедшей стадии ХБП объясняют резистентность рецепторов ПЩЖ к FGF23, даже в максимальных его концентрациях [90].В экспериментальных исследованиях показано, что в условияхгиперфосфатемии, функция скелета как резервуара фосфора блокируется,однако потребность костной ткани в фосфоре при этом, напротив,увеличивается, что стимулирует повышение его концентрации в крови, ановым резервуаром для его депонирования становятся мягкие ткани и сосуды[91].
Таким образом, у пациентов с терминальной стадией ХБП, несмотря наочень высокий уровень FGF-23, развиваются: гиперфосфатемия, дефицит27Klotho и 1,25(ОН)2D3, повышение ПТГ. Также увеличивается частотаадинамической костной болезни, связанной с относительно низким уровнемПТГ в крови (часто на фоне лечения высокими дозами вит Д)[92]. Данныеизменения, совместно со снижением экскреции кальция, ответственны заразвитиетакихкардиоваскулярнаяосложненийХБПкальцификациякакспочечнаяостеодистрофия,последующимиССОинеблагоприятными исходами ХБП [92-95].В отношении изменения уровня склеростина при ХБП в проспективномисследовании Viaene L.
и соавт. [89], включавшем 100 больных (68 ± 13 лет,40 мужчин) на регулярном гемодиализе, было показано, что средняяконцентрация склеростина в сыворотке крови составляла 110 (82–151)пмоль/л (медиана и диапазон) при норме 10-15 пмоль/л. По результатаманализа выживаемости установлена связь высокого уровеня склеростина инизкого содержания в сыворотке крови костного изофермента щелочнойфосфатазы со снижением смертности гемодиализных пациентов от разныхпричин (инфекции, ССО и др.).В то же время, в экспериментальных исследованиях применениесклеростин-нейтрализующихмоноклональныхантител(SclAb),блокирующих склеростин итем самым повышающих стимуляциюWnt/βкатенин сигнального пути в остеобластах, вызывало в конечном итогеактивацию остеосинетической активности и повышение костеобразования,при этом мало влияло на процесс резорбции кости [64]. Изменениекальцификации сосудов на данной терапии авторы не оценивали.1.2.3.РольFGF-23вразвитииуремическойкардиомиопатии,эктопической кальцификации при ХБПВ последние годы неоднократно показано, что пациенты с ХБПподвержены высокому риску развития ССО и летальности, даже несмотря накоррекцию у них сывороточного уровня фосфора и ПТГ [2,19].
В то же времяпараллельно было установлено, что повышенная концентрация FGF-23 имеетзначение в развитии ГЛЖ и атеросклероза сосудов, являясь биологической28основой связи между повышением FGF-23 и увеличением смертности приХБП. В частности, полагают, что заметно увеличенный уровень FGF-23 приХБП приводит к неселективному связыванию с FGF рецепторами сердца,которые в норме активируются локальными факторами роста, такими какFGF-2 [96]. Установлено, что повышенне FGF-23 в сыворотке крови являетсяфактором риска повышения ИММЛЖ и ГЛЖ у пациентов с ХБП независимоот сывороточной концентрации фосфора [41, 96].
Ряд авторов полагает, чтоFGF-23 может являетьсяболее ранним, чем фосфор, маркером ССО упациентов с ХБП, уже тогда, когда сывороточный уровень фосфора ещенаходится в пределах нормальных значений. Поскольку ГЛЖ являетсяпотенциальным фактором риска сердечно-сосудистой летальности при ХБП,то связь между повышением FGF-23 и смертностью на диализе объяснима[97- 99].
В то же время, окончательно не ясно FGF-23 — только лишь маркерГЛЖ или имеется патогенетическая связь между ними. При этом, вфундаментальной работе Faul C. и соавт. [100] было убедительно показано,что повышение уровня FGF-23 в сыворотке крови может прямо приводить кразвитию ГЛЖ. Исследование включало несколько этапов, на первом этапебыло обследовано более 3000 пациентов с почечной недостаточностью, укоторых определяли базовый уровень FGF-23 и проводили эхокардиографию(ЭхоКГ) в начале исследования и через 1 год. ИММЛЖ в среднем составил52 ± 0,3 г/м2, ГЛЖ была выявлена у 52% пациентов. Каждое увеличение FGF23 в сыворотке крови на 1 логарифмическую единицу (lnFGF23)ассоциировалось с повышением ИММЛЖ на 1,5 г/м2 (p < 0,001), послекоррекции на другие факторы риска.
Через 2,9 ± 0,5 года исследователиповторно обследовали 411 пациентов, которые в начале исследования имелинормальные ЭхоКГ- параметры. У 84(20%)пациентов с нормальнымуровнем АД впервые была выявлена ГЛЖ, причем каждое повышениеlnFGF23 на 1 ед.
приводило к увеличению частоты выявления ГЛЖ de novo в4,4 раза (p = 0,001), а значительные концентрации FGF-23 обусловливали 7-29кратное увеличение частоты выявления ГЛЖ независимо от наличияартериальной гипертензии [101].Проведено ряд исследований с целью подтверждения гипотезыпрямого влияния FGF-23 на кардиомиоциты [98]. Kardami E. и соавт. [102]провели экспериментальное исследование, в котором с помощьюиммуногистохимическогоиморфометрическогоанализаоцениливоздействие экзогенным FGF-23 на кардиомиоциты новорожденных крыс.Выявили гиперторофию кардиомиоцитов, а также повышение в них уровнябелкаальфа-актинина,свидетельствующегообувеличениивкардиомиоцитах последовательно соединенных единиц – сакромеров, атакже экспрессии тяжелых эмбриональных бета-миозиновых цепей идепрессию зрелых альфа-миозиновых цепей.Такое переключениетяжелых цепей со зрелых на эмбриональные изоформы указывает нареактивацию эмбриональной генной программы, которая, ассоциируется сгипертрофической трансформацией.ВнедавнейработеDiMarcoG.S.[103]отмеченпрогипертрофический эффект FGF-23 и FGF-2 на кардиомиоциты, которыйисчезал после применения ингибитора FGF-рецепторов PD173074, чтоавторы рассматривают как свидетельство прямого воздействия на FGF-23,независимо от белка Klotho.
Важно отметить, что применение PD173074предотвращало развитие ГЛЖ у крыс, несмотря на наличие у нихартериальнойгипертензии.Неменееинтереснымипредставляютсярезультаты исследования Smith K. и соавт. [104] в котором подтвержденапрямая связь между увеличением уровня FGF-23 в сыворотке крови ивыявлением в кровикардиомаркеров повреждения миокарда -HS-cTnI(сердечный тропонин I) и HS-cTnT (сердечный тропонин Т).
Известнаассоциация данных маркеров с ИБС и роль их в качестве предикторовнеблагоприятного сердечно-сосудистого исхода, что позволяет такжеговорить о FGF-23 как о важном прогностическом кардиомаркере при ХБП.30В настоящее время, несмотря на наличие у диализных пациентовтрадиционных факторов риска, провоцирующих сосудистую кальцификацию(длительность лечения диализом, уремическая интоксикация, ацидоз,хроническоевоспаление,кальциевогообменадиабет),отводятименнонаиболеенарушениямважнуюрольфосфорновразвитиикальцификации сердца и сосудов [105].ПриХБПкальцификациювыявляют2формыатеросклеротическихсосудистойкальцификации:неоинтимальныхбляшекикальцификацию медии артерий, которые, как правило, имеют протяженныйхарактер и прогрессируют по мере нарастания почечной недостаточности[18, 106].
Кальцификация медии обусловливает повышение регидностисосудистойстенки,ростобщегопериферическогососудистогосопротивления с изменение скорости пульсовой волны по данным«SphygmoCor»,увеличениепостнагрузкиналевыйжелудочекиформирование ГЛЖ [106]. Кальцификация сердца проявляется, главнымобразом, кальцинозом коронарных артерий, клапанов, миокарда, чтоприводит к миокардиальному фиброзу, нарушению систолической идиастолической функции, митральной и аортальной недостаточности илистенозу,ишемическойболезнисердца,нарушениямритмасердца,хронической сердечной недостаточности (ХСН) [21, 107]. Не смотря на то,что первоначально сосудистая кальцификация описывалась как пассивноедегенеративное изменение сосудов, в настоящее время ее рассматривают какактивныйскоординированныймоделированиюкостикальцификациисосудовгладкомышечных[102,клетокпроцесс,108].Существующаяначинается(СГМК)аналогичныйсвмодельпреобразованияхондроциты,остеогенномупроцессасосудистыхкоторыеимеютостеобластоподобный клеточный фенотип.
В инициации данного механизмапринимаютучастиегиперфосфатемия,гиперпродукцияПТГ,гиперкальциемия (повышение общего Са в крови > 2,6 ммоль/л иионизировнного Са > 1,2ммоль/л), избыток уремических токсинов. В31последние годы обсуждается и роль FGF-23 как одного из тригерровкальцификации сосудов. Данные факторы стимулируют оксидативный ивоспалительный стресс, что приводит к запуску процессов минерализации ифенотипической трансформации СГМК в остеоцитоподобные клетки,эндотелиальной дисфункции, протромботическим изменениям [109].Роль гиперфосфатемии в развитии эктопической кальцификацииподтверждена в ряде экспериментальных работ, одной из которых являетсяработа Sowers K.M. и соавтр.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
