Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1154314), страница 5

Файл №1154314 Диссертация (Оценка кардиоваскулярного риска у больных ХБП с использованием морфогенетических белков (fgf-23, klotho) и гликопротеина склеростина; значение для оптимизации кардионефропротективной стратегии) 5 страницаДиссертация (1154314) страница 52019-09-14СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 5)

Повышение FGF-23являетсяотражениемкомпенсаторнойреакции,направленнойнастабилизацию уровня фосфора в крови по мере снижения количествафункционирующих нефронов. FGF-23 регулирует фосфорно-кальциевыйобмен двумя путями: прямым за счет увеличения почечной экскрециифосфораикосвеннымпосредствомгидроксилазы, сокращения продукцииингибированияпочечной1α-1,25(ОН)2D3 в результате этогоуменьшается всасывание фосфора и кальция в желудочно-кишечном тракте[81]. По мере ингибирования почечной 1α-гидроксилазы ипродукции1,25(ОН)2D3развиваетсягипокальциемия,снижениистимулирующаягиперпродукцию ПТГ [82-84].

Таким образом, происходит поддержаниенормальной концентрации кальция и фосфора в сыворотке крови, чтооказывается успешным на начальных стадиях ХБП. FGF-23 осуществляетфункцию протективного фактора и является триггером происходящихадаптивных изменений [85].Уровень FGF-23 в сыворотке крови нарастает параллельно спрогрессирующим снижением функции почек, и содержание фосфорасыворотки крови заметно не повышается до тех пор, пока СКФ не падает <30мл/мин/1,73м2 [23]. При достижении данной стадии ХБП вышеописанныймеханизмкомпенсациистановитсянедостаточноэффективным,иразвивается стойкая гиперфосфатемия, стимулирующая усиленную секрециюFGF-23 и ПТГ [86, 87]. К тому времени, как пациенты достигают конечной26стадииХБПконцентрацияFGF-23превышаетнормальнуюегоконцентрацию в 100 и более раз.По мнению Cozzolino M.

[88] увеличение сывороточного уровня FGF23 при ХБП является лишь результатом сниженияпочечного клиренсафосфора и развития гиперфосфатемии. Однако при обследовании здоровыхдобровольцев, подвергшихся повышенной алиментарной нагрузке фосфором,не выявили достоверной корреляции между повышением уровня фосфора иFGF-23 в сыворотке крови [88]. Таким образом, причины повышениясывороточной концентрации FGF-23 при ХБП остаются окончательно неизученными, необходимы дальнейшие исследования изменений метаболизмаFGF-23 при прогрессировании ХБП.Помимо снижения СКФ немаловажную роль в гиперпродукции FGF23, может играть и растущий дефицит ко-фактора Klotho, необходимого дляреализации эффектов FGF-23.

Koh N. с соавт. [89], на основании анализарезультатов биоптатов почек у 10 больных с гистологической картинойнефросклероза, выявили значительное снижение экспрессии мРНК Klotho иуровня белка Klotho в сыворотке крови, а также роль дефицита Klotho померепрогрессированиянефросклерозавразвитиимногочисленныхосложнений ХБП, в том числе и неконтролируемой продукции FGF-23 помеханизму «порочного круга». Снижением экспрессии трансмембраннойформы белка Klotho на поверхности клеточных мембран ПЩЖ при далекозашедшей стадии ХБП объясняют резистентность рецепторов ПЩЖ к FGF23, даже в максимальных его концентрациях [90].В экспериментальных исследованиях показано, что в условияхгиперфосфатемии, функция скелета как резервуара фосфора блокируется,однако потребность костной ткани в фосфоре при этом, напротив,увеличивается, что стимулирует повышение его концентрации в крови, ановым резервуаром для его депонирования становятся мягкие ткани и сосуды[91].

Таким образом, у пациентов с терминальной стадией ХБП, несмотря наочень высокий уровень FGF-23, развиваются: гиперфосфатемия, дефицит27Klotho и 1,25(ОН)2D3, повышение ПТГ. Также увеличивается частотаадинамической костной болезни, связанной с относительно низким уровнемПТГ в крови (часто на фоне лечения высокими дозами вит Д)[92]. Данныеизменения, совместно со снижением экскреции кальция, ответственны заразвитиетакихкардиоваскулярнаяосложненийХБПкальцификациякакспочечнаяостеодистрофия,последующимиССОинеблагоприятными исходами ХБП [92-95].В отношении изменения уровня склеростина при ХБП в проспективномисследовании Viaene L.

и соавт. [89], включавшем 100 больных (68 ± 13 лет,40 мужчин) на регулярном гемодиализе, было показано, что средняяконцентрация склеростина в сыворотке крови составляла 110 (82–151)пмоль/л (медиана и диапазон) при норме 10-15 пмоль/л. По результатаманализа выживаемости установлена связь высокого уровеня склеростина инизкого содержания в сыворотке крови костного изофермента щелочнойфосфатазы со снижением смертности гемодиализных пациентов от разныхпричин (инфекции, ССО и др.).В то же время, в экспериментальных исследованиях применениесклеростин-нейтрализующихмоноклональныхантител(SclAb),блокирующих склеростин итем самым повышающих стимуляциюWnt/βкатенин сигнального пути в остеобластах, вызывало в конечном итогеактивацию остеосинетической активности и повышение костеобразования,при этом мало влияло на процесс резорбции кости [64]. Изменениекальцификации сосудов на данной терапии авторы не оценивали.1.2.3.РольFGF-23вразвитииуремическойкардиомиопатии,эктопической кальцификации при ХБПВ последние годы неоднократно показано, что пациенты с ХБПподвержены высокому риску развития ССО и летальности, даже несмотря накоррекцию у них сывороточного уровня фосфора и ПТГ [2,19].

В то же времяпараллельно было установлено, что повышенная концентрация FGF-23 имеетзначение в развитии ГЛЖ и атеросклероза сосудов, являясь биологической28основой связи между повышением FGF-23 и увеличением смертности приХБП. В частности, полагают, что заметно увеличенный уровень FGF-23 приХБП приводит к неселективному связыванию с FGF рецепторами сердца,которые в норме активируются локальными факторами роста, такими какFGF-2 [96]. Установлено, что повышенне FGF-23 в сыворотке крови являетсяфактором риска повышения ИММЛЖ и ГЛЖ у пациентов с ХБП независимоот сывороточной концентрации фосфора [41, 96].

Ряд авторов полагает, чтоFGF-23 может являетьсяболее ранним, чем фосфор, маркером ССО упациентов с ХБП, уже тогда, когда сывороточный уровень фосфора ещенаходится в пределах нормальных значений. Поскольку ГЛЖ являетсяпотенциальным фактором риска сердечно-сосудистой летальности при ХБП,то связь между повышением FGF-23 и смертностью на диализе объяснима[97- 99].

В то же время, окончательно не ясно FGF-23 — только лишь маркерГЛЖ или имеется патогенетическая связь между ними. При этом, вфундаментальной работе Faul C. и соавт. [100] было убедительно показано,что повышение уровня FGF-23 в сыворотке крови может прямо приводить кразвитию ГЛЖ. Исследование включало несколько этапов, на первом этапебыло обследовано более 3000 пациентов с почечной недостаточностью, укоторых определяли базовый уровень FGF-23 и проводили эхокардиографию(ЭхоКГ) в начале исследования и через 1 год. ИММЛЖ в среднем составил52 ± 0,3 г/м2, ГЛЖ была выявлена у 52% пациентов. Каждое увеличение FGF23 в сыворотке крови на 1 логарифмическую единицу (lnFGF23)ассоциировалось с повышением ИММЛЖ на 1,5 г/м2 (p < 0,001), послекоррекции на другие факторы риска.

Через 2,9 ± 0,5 года исследователиповторно обследовали 411 пациентов, которые в начале исследования имелинормальные ЭхоКГ- параметры. У 84(20%)пациентов с нормальнымуровнем АД впервые была выявлена ГЛЖ, причем каждое повышениеlnFGF23 на 1 ед.

приводило к увеличению частоты выявления ГЛЖ de novo в4,4 раза (p = 0,001), а значительные концентрации FGF-23 обусловливали 7-29кратное увеличение частоты выявления ГЛЖ независимо от наличияартериальной гипертензии [101].Проведено ряд исследований с целью подтверждения гипотезыпрямого влияния FGF-23 на кардиомиоциты [98]. Kardami E. и соавт. [102]провели экспериментальное исследование, в котором с помощьюиммуногистохимическогоиморфометрическогоанализаоцениливоздействие экзогенным FGF-23 на кардиомиоциты новорожденных крыс.Выявили гиперторофию кардиомиоцитов, а также повышение в них уровнябелкаальфа-актинина,свидетельствующегообувеличениивкардиомиоцитах последовательно соединенных единиц – сакромеров, атакже экспрессии тяжелых эмбриональных бета-миозиновых цепей идепрессию зрелых альфа-миозиновых цепей.Такое переключениетяжелых цепей со зрелых на эмбриональные изоформы указывает нареактивацию эмбриональной генной программы, которая, ассоциируется сгипертрофической трансформацией.ВнедавнейработеDiMarcoG.S.[103]отмеченпрогипертрофический эффект FGF-23 и FGF-2 на кардиомиоциты, которыйисчезал после применения ингибитора FGF-рецепторов PD173074, чтоавторы рассматривают как свидетельство прямого воздействия на FGF-23,независимо от белка Klotho.

Важно отметить, что применение PD173074предотвращало развитие ГЛЖ у крыс, несмотря на наличие у нихартериальнойгипертензии.Неменееинтереснымипредставляютсярезультаты исследования Smith K. и соавт. [104] в котором подтвержденапрямая связь между увеличением уровня FGF-23 в сыворотке крови ивыявлением в кровикардиомаркеров повреждения миокарда -HS-cTnI(сердечный тропонин I) и HS-cTnT (сердечный тропонин Т).

Известнаассоциация данных маркеров с ИБС и роль их в качестве предикторовнеблагоприятного сердечно-сосудистого исхода, что позволяет такжеговорить о FGF-23 как о важном прогностическом кардиомаркере при ХБП.30В настоящее время, несмотря на наличие у диализных пациентовтрадиционных факторов риска, провоцирующих сосудистую кальцификацию(длительность лечения диализом, уремическая интоксикация, ацидоз,хроническоевоспаление,кальциевогообменадиабет),отводятименнонаиболеенарушениямважнуюрольфосфорновразвитиикальцификации сердца и сосудов [105].ПриХБПкальцификациювыявляют2формыатеросклеротическихсосудистойкальцификации:неоинтимальныхбляшекикальцификацию медии артерий, которые, как правило, имеют протяженныйхарактер и прогрессируют по мере нарастания почечной недостаточности[18, 106].

Кальцификация медии обусловливает повышение регидностисосудистойстенки,ростобщегопериферическогососудистогосопротивления с изменение скорости пульсовой волны по данным«SphygmoCor»,увеличениепостнагрузкиналевыйжелудочекиформирование ГЛЖ [106]. Кальцификация сердца проявляется, главнымобразом, кальцинозом коронарных артерий, клапанов, миокарда, чтоприводит к миокардиальному фиброзу, нарушению систолической идиастолической функции, митральной и аортальной недостаточности илистенозу,ишемическойболезнисердца,нарушениямритмасердца,хронической сердечной недостаточности (ХСН) [21, 107]. Не смотря на то,что первоначально сосудистая кальцификация описывалась как пассивноедегенеративное изменение сосудов, в настоящее время ее рассматривают какактивныйскоординированныймоделированиюкостикальцификациисосудовгладкомышечных[102,клетокпроцесс,108].Существующаяначинается(СГМК)аналогичныйсвмодельпреобразованияхондроциты,остеогенномупроцессасосудистыхкоторыеимеютостеобластоподобный клеточный фенотип.

В инициации данного механизмапринимаютучастиегиперфосфатемия,гиперпродукцияПТГ,гиперкальциемия (повышение общего Са в крови > 2,6 ммоль/л иионизировнного Са > 1,2ммоль/л), избыток уремических токсинов. В31последние годы обсуждается и роль FGF-23 как одного из тригерровкальцификации сосудов. Данные факторы стимулируют оксидативный ивоспалительный стресс, что приводит к запуску процессов минерализации ифенотипической трансформации СГМК в остеоцитоподобные клетки,эндотелиальной дисфункции, протромботическим изменениям [109].Роль гиперфосфатемии в развитии эктопической кальцификацииподтверждена в ряде экспериментальных работ, одной из которых являетсяработа Sowers K.M. и соавтр.

Характеристики

Список файлов диссертации

Оценка кардиоваскулярного риска у больных ХБП с использованием морфогенетических белков (fgf-23, klotho) и гликопротеина склеростина; значение для оптимизации кардионефропротективной стратегии
Свежие статьи
Популярно сейчас
Почему делать на заказ в разы дороже, чем купить готовую учебную работу на СтудИзбе? Наши учебные работы продаются каждый год, тогда как большинство заказов выполняются с нуля. Найдите подходящий учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6390
Авторов
на СтудИзбе
307
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее