Диссертация (1154314), страница 4
Текст из файла (страница 4)
и соавт. [61] впервые показали, что у пациентов нагемодиализе сывороточная концентрация склеростина выше, чем в общейпопуляции. [87] Впоследствии эти данные были неоднократно подтвержденырезультатами других небольших исследований, посвещенных изучению ролисклеростина у пациентов, находящихся на регулярном гемодиализе [88-90] всвязи с чем до конца не понятно, связано ли это с усилением экспрессии, илиже является следствием снижения фильтрующей функции почек иретенционной задержки склеростина в крови.В настоящее время подробно изучается влияние высоких концентрацийсклеростинанарискССО.Данныеопубликованныхисследований,посвещенных этому вопросу, неоднозначны.
Имеются публикации, чтовысокая концентрация склеростина напрямую связана с повышенным рискомкальцификации сердечно-сосудистой системы [95]. В то же время, послепроведения множественной регрессии часть исследователей приходит квыводу о том, что несмотря на повышение его концентрации при ХБПсклеростин играет роль протективного фактора. Так, по данным Viaene L.
исоавт. [89] у пациентов, находящихся на гемодиализе и имеющих высокийсывороточный уровень склеростина, риск сердечно-сосудистых осложненийпочти в два раза ниже.21В свою очередь, Claes K.J. и соавт. [92] провели исследование, в котороевошли 154 пациента с ХБП. Согласно результатам однофакторнойлогистическойрегрессии,высокаяконцентрациясклеростинабыланапрямую связана с наличием кальцинатов в аорте. Однако после проведениямножественной логистической регрессии было выяснено, что кальцинаты ваорте чаще всего возникают при низкой концентрации склеростина всыворотке.Таким образом, патогенез сердечно-сосудистых осложнений при ХБПпредставляет собой сложную систему, в которой задействовано множествовзаимосвязанных факторов среди которых cклеростин, FGF-23 и Klothoмогут игратьважную роль в развитии ремоделирования миокарда иэктопической кальцификации артерий на ранних этапах этих процессов.Однако клиническое значение сывороточной концентрации гликопротеинасклеростина и морфогенетических белков - FGF-23 и Klotho до сих поростается до конца не выясненным.
Те данные о роли этих факторов впатогенезесердечно-сосудистыхприсутсвуют в литературе,осложненийприХБП,которыеуказывают на необходимость системногоклинического подхода к изучению патогенеза ССО при ХБП. Дляокончательного выяснения роли этих факторов и влиянии их сывороточныхуровнейнасердечно-сосудистуюсистемунеобходимопроведениедополнительных исследований.1.2.1. Роль FGF-23, Klotho в регуляции гомеостаза фосфора, кальция,витамина D и минерализации костной ткани при ХБПНарушенияфосфорно-кальциевогообменаявляютсясерьезнойпроблемой уже на 3 Б стадии ХБП [18].В тканях организма фосфор содержится в виде орто- и пирофосфорнойкислот и их производных, органических соединений фосфорной кислоты(фосфатов).Онфосфорилированныхвходитвсоединений:составважнейшихнуклеотидов,органическихнуклеиновыхкислот,22фосфопротеидов, фосфолипидов, фосфорных эфиров углеводов, витаминов,многих коферментов, а также ферментов и других органических соединений.Фосфорныесоединенияактивноучаствуютвмногочисленныхфизиологических процессах, которые включают фосфорилирование белков,регуляцию деятельности ферментов и рецепторов, клеточных мембран,сохранениегенетическойинформацииипередачуэнергиичерезмитохондриальный метаболизм, а также минеральный и костный обмен,функционирование ткани мозга и нервных клеток, поддержание кислотноосновного состояния.
Уровень сывороточногофосфора определяетсясоотношением между абсорбцией фосфора из кишечника, мобилизацией егоизкостей(резервуарфосфораи кальция) и выведением почками [18].С едой человек потребляет примерно 1000-1200 мг фосфора, 800 мг изэтого количества абсорбируется в кишечнике, составляя, так называемыйобменный пул фосфора (ОПФ). ОПФ в организме содержится в цитоплазмеклеток (70%), в костях (29%) и в сыворотке крови (<1 %). Уменьшение пулафосфора осуществляется путем егопочечной экскреции и кишечнойсекреции.
Однако именно почкам принадлежит важная роль в поддержаниифосфорно-кальциевого баланса.Длительноевремяглавнымифосфоррегулирующимигормонамирассматривались паратгормон и витамин D (кальцитриол). Установлено, чтокальцитриол преимущественно синтезируется в почках и увеличиваетинтестинальнуюабсорбциюфосфораикальция.Приразвитиигипокальциемии происходит активация кальций чувствительных рецепторовв ПЩЖ, результатом которой является секреция ПТГ, стимулирующегосинтез кальцитриола в почках с дальнейшим повышением активноготранспорта кальция и фосфора в тонком кишечнике. Кроме того ПТГ такжеувеличивает активность остеокластов, что приводит к увеличенному выходукальция и фосфора из костного депо через RANKL-зависимую остеокластрегулируемую костную резорбцию.
Действуя на почечные канальцы, ПТГ23приводит к снижению экскреции кальция, а в проксимальных канальцахингибирует реабсорбцию фосфора. В свою очередь кальцитриол подавляетпродукцию и секрецию ПТГ, замыкая тем самым механизм регуляции потипу обратной связи. Таким образом, взаимодействие эффектов ПТГ икальцитриола возвращает сывороточные уровни фосфора и кальция к норме[23].
Первоначально считали, что регуляция кальций-фосфорного обменаосуществляется только за счет изменения продукции ПТГ и кальцитриола, атакже почечной экскреции фосфора и кальция.Изучение морфогенетических белков – FGF-23 и Klotho изменилотрадиционный взгляд на механизм регуляции кальций-фосфорного обмена ивнесло изменение в традиционное пониманиерегуляции гомеостазафосфора, кальция, витамина D и минерализации костной ткани. Согласноновой точки зрения, главными физиологическими стимулами секреции FGF23 остеоцитами являются диета с избыточным содержанием фосфора иповышение уровня 1,25(ОН)2D3 в циркуляции. VDR формирует гетеродимерс ядерным рецептором RXR и активирует экспрессию гена FGF-23.Секретируемый остеоцитами FGF-23 действует на комплекс FGF-1с R/Klothoв почках (костно-почечная связь) и на ПЩЖ (костно-паращитовидная связь),которые также имеют FGF рецепторы и трансмембранную форму Klotho иявляются вторым после почек органом-мишенью для FGF-23 [108].
В почкахFGF-23 супрессирует образование 1,25(ОН)2D3,ингибируя фермент 1α-гидроксилаза, который конвертирует переход 25(OH)D3 в 1,25(ОН)2D3 истимулирует образование 24-гидроксилазы, превращающей 1,25(ОН)2D3 внеактивные его метаболиты. Одновременно FGF-23, подавляя экспрессиюнатрий-фосфорногорасположенныхнакотранспортераапикальнойобоихтиповповерхности(IIaитипэпителиальныхIIc),клетокпроксимальных почечных канальцев, усиливает почечную экскрециюфосфора [72-74]. FGF-23 оказывает блокирующее действие на экспрессиюинтестинальнойформытранспортераNPT2b.Установлено,чтофосфатурическое действие FGF-23 не реализуется в отсутствии натрий-24водородного обменного регуляторного фактора 1 (NHERF-1) и увеличиваетсяв присутствии ПТГ [75].
Получены данные о блокирующем действии FGF-23на продукцию и секрецию ПТГ. Показано, что FGF-23 стимулирует митогенактивированный протеин-киназный путь и, таким путем, ингибируетэкспрессию матричной РНК ПТГ и секрецию ПТГ как in vivo у крыс, так и invitro в культуре паращитовидных клеток [76]. В другом исследованииустановлено повышение экспрессии паратиреоидной 1-альфа-гидроксилазыпри воздействии FGF-23[77]. Поскольку ПТГ является индукторомэкспрессии гена 1,25(ОН)2D3, то супрессия ПТГ, вызываемая FGF-23,уменьшает сывороточный уровень 1,25(ОН)2D3, тем самым замыкаяотрицательную обратную связь гомеостаза витамина D.
В то же время,получены данные о способности ПТГ, в свою очередь, влиять на продукциюFGF-23 остеоцитами (повышает). Этот вывод сделан на основанииэкспериментального исследования, в котором выявлено снижение уровняFGF-23 у мышейс первичным гиперпаратиреозом после выполненияпаратиреоидэктомии [78]. Таким образом, Klotho и FGF-23 являютсянеобходимыми факторами регуляции метаболизма витамина D как в норме,так и при ХБП [80]. Установлено, что Klotho также оказывает влияние насекрециюПТГчерезподдержаниеNa/K-АТФ-азнойактивностинаповерхности паратиреоидных клеток [79]. Кроме того, установлено, что ПТГблокирует ингибирующий эффект склеростина на остеогенез (схема 1)25Схема 1.
Взаимоотношение между ПТГ, FGF-23 и склеростином ( материалы ISN NexusSymposium «Bone and the Kidney» September, 2012, Copenhagen, Dermark)1.2.2.ИзменениесоотношенияFGF-23/Klotho/склеростинприхронической болезни почекПри почечной недостаточности нарушаются все звенья фосфорнокальциевого обмена. Получены данные о том что уже при снижении СКФниже 60 мл/мин/1,73 м2 уменьшается почечная фильтрация фосфора иповышается его сывороточная концентрация, что стимулирует секрециюостеоцитами и остеобластами кости FGF-23 [18].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
