Диссертация (1154314), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Склеростин синтезируется остеоцитами, является блокатором WNTсигнального пути, что приводит к супрессии образования кости, в результатеснижения дифференцировки и пролиферации остеобластов иапоптозуостеоцитов. Склеростин накапливается по мере прогрессирования ХБП [35].На сегодняшний день cклеростин является установленным регуляторомминерализации кости, однако его потенциальная роль в патофизиологиисосудов окончательно не установлена. Определить клиническое значениеизменения метаболизма склеростина при ХБП представляется важным,поскольку взаимосвязь почечной остеодистрофии с кальцификацией сердца исосудов у больных ХБП является доказанной.
Вто же время, имеющиеся насегодняшнийденьпубликацииоролисклеростинавмеханизмахэктопической кальцификации носят противоречивый характер [35, 38, 39, 40,41].Необходимысклеростина,дальнейшиеморфогенетическихисследованиябелковизмененийFGF-23,метаболизмаs-Klotho,атакжетрадиционных регуляторов фосфорно-кальциевого обмена (ПТГ, витаминаD) при ХБП.92. ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1. Хроническая болезнь почек как важная медицинская и социальнаяпроблемаХроническаяболезньпочек–наднозологическоепонятие,объединяющее всех пациентов с признаками повреждения почек и/илиснижением функции, оцениваемой по величине клубочковой фильтрации,которые сохраняются в течение 3 и более месяцев.
Распространенность ХБП,в том числе с нарушением функции почек, в мире достигла уровня эпидемии[1-3]. По данным международной статистики общее число больных,страдающих ХБП с нарушением функции почек, продолжает прогрессивноувеличивается во всех странах, что обусловлено общим постарениемнаселения, ростом заболеваемости сахарным диабетом, артериальнойгипертонией, атеросклерозом [4-6]. Популяционные данные NHANES III,Wright N.C.
и соавт. [7, 8] приводят данные о распространенности ХБПсреди населения, достигающие 20 % у определенных категорий лиц,подверженных влиянию факторов риска, а количество больных ХБП в мире,получающих заместительную почечную терапию (ЗПТ), выросло в 4 раза запоследние15лет.Результатыпроведенныхпопуляционныхэпидемиологических исследований в России показали, что проблема ХБПстоит перед отечественной нефрологией не менее остро, чем в другихстранах мира, а распространенность как ранних, так и терминальной стадийХБП достаточно высока.
По данным Регистра Российского диализногообщества в 2014 году различные виды ЗПТ получали более 20 000 человекпри среднем возрасте пациентов 47 лет, и ежегодный прирост числа этихбольных в среднем составляет 10,8% [9].Однако эти данные отражают лишьверхушку айсберга, так как большинство пациентов с ХБП не доживают додиализа, погибая на более ранних стадиях болезни от ССО [10, 11]. Спомощью специальных расчетов установлено, что у больных ХБПвозможный риск смертности вследствие ССО выше вероятности дожить до10конечной стадии ХБП, при этом диализное лечение увеличивает этот риск[12, 13].
По данным сравнительных эпидемиологических исследований, 30летний пациент с терминальной стадией ХБП имеет такой же риск смерти отССО, как и 90-летний субект в общей популяции с нормальной функциейпочек [14, 15]. По мнению Американской Ассоциации Кардиологов (2014),ХБП должна быть включена в группу высокого риска развития сердечнососудистых заболеваний.Такимобразом,проблематикапочечнойпатологииимеетдвапринципиально важных значения: медицинское и социальное [16, 17], чтоделаетприоритетнымизучениеновыхмеханизмовразвитияипрогрессирования ранних осложнений ХБП с дальнейшей разработкойпревентивныхдиагностических,терапевтическихипрогностическихстратегий в рамках концепции ХБП.Исследования последних лет позволяют предположить, что ведущуюроль в развитии повышенного риска ССО у больных ХБП играют нарушенияминерального обмена, обуславливающие ускоренное наступление ССО врезультате кальциноза клапанов сердца и артерий [18 - 21].На первых этапах изученияпроблемы нарушений минеральногообмена при ХБП акцент делался главным образом на костной патологии,приводящей к снижению показателей выживаемости и качества жизнипациентов.
Но в последующем было показано, что изменения концентрациифосфора, кальция и ПТГ имеют самостоятельное прогностическое значение,независимооттяжестипораженияскелета.Вэпидемиологическихисследованиях была выявлена независимая связь повышенной концентрациифосфора и ПТГ в сыворотке крови с общей летальностью [19, 21]. Такжебыло установлено, что наличие кальциноза артерий, и его выраженностьсвязаны с высоким риском развития ССО, как в общей популяции, так и упациентов с ХБП [22, 23]. В результате был предложен термин «минеральныеи костные нарушения при хронической болезни почек» (МКН-ХБП),подразумевающий тесно взаимосвязанные нарушения обмена фосфора,11кальция,костной ткани с процессами внекостной кальцификации [4].Широкий спектр минеральных и костных нарушений рабочая группа KDIGO(2009, 2012) у пациентов с ХБП 3B-5D стадий рекомендует обозначатьтермином«почечнаяостеодистрофия».Этоттерминвключаетморфологическое понятие «нарушение костного метаболизма у пациентов сХБП 3B-5D стадий», количественно оцениваемого при гистоморфометриикостного биптата [4].Seck S.M и соавт.
[24] показали высокую распространенность МКНХБП среди пациентов в трех диализных центрах в Сенегале. Интересен тотфакт,чтоповышенныеуровниПТГипочечнаяостеодистрофия(адинамическая болезнь кости) были наиболее часто встречающимисяклиническими проявлениями МКН-ХБП, и почти 25% этих пациентов имелипризнаки ранней кальцификации сосудов и клапанов сердца.ССО являются превалирующей причиной госпитализаций и смертностисреди пациентов ХБП [18, 25- 27]. По данным Национальных Регистровразных стран мира, к началу диализа распространенность ишемическойболезни сердца (ИБС) составляет 41% в США, 36% в Австралии и НовойЗеландии, и 28% в Канаде [28].
По данным регистра США к моменту началадиализного лечения в среднем одна треть пациентов с ХБП имели ИБС [29,30], а у 40% больных выявляли хроническую сердечную недостаточность[31]. В более позднем канадском исследовании [32], включавшем 822больных, на момент начала диализной терапии ИБС диагностировали у 21%,острый инфаркт миокарда (ОИМ) – у 18%, ХСН – у 35%, поражениепериферических сосудов – у 16% больных.
По данным того же исследования,частота тяжелого ОИМ среди больных, получающих лечение ГД, составляла8% в год, вероятность развития кардиогенного отека легких, требующегогоспитализации или экстренной ультрафильтрации - 10% в год. ВысокаяраспространенностьССОпередначаломлеченияГДпозволяетпредположить, что механизмы реализации факторов риска ССО начинаютфункционировать уже на преддиализных стадиях ХБП. Так, по данным12исследования, проведенного Levin A. и соавт.
[33], в начальной стадии ХБП(СКФ - 50-75 мл/мин) частота гипертрофии миокарда левого желудочка(ГЛЖ), по данным Эхо-КГ, выявлялась у 27% больных, что в 2 раза выше,чем в общей популяции, и существенно увеличивалась по мере дальнейшегоснижения СКФ. Многие авторы считают, что наряду с ремоделированиемсердца диффузная кальцификация артерий является общим проявлениямикардиоваскулярнойзаболеваемостиинезависимымфакторомрискасмертности у пациентов с ХБП. На сегодняшний день доказано, чтодиффузная артериальная кальцификация развивается до того, как пациентыдостигают диализа, а существенные ее проявления наблюдаются более чем у60% пациентов впервые начавших ГД, достигая 83-100% у больных,длительно находящихся на диализном лечении [34]. Поражение сосудов приМКН-ХБПвключаютартериальнуюгипертензию,сосудистуюкальцификацию, пролиферацию и фиброз сосудистых гладкомышечныхклеток (ГМК), что впоследствии ведет к развитию миокардиального фиброзаи ригидности артерий, ГЛЖ [35, 36].
Особенность клинических вариантовпроявления данных осложнений состоит в том, что они длительное времямогут оставаться бессимптомными, манифестируя зачастую состояниями,угрожающими жизни пациентов. В недавнем проспективном когортномисследовании deFilippi и соавт. [37] показали, что у 44% диализныхпациентов без наличия кардиальных симптомов имелось значительноенарушение коронарного кровотока.Патологическое накопление кальция в стенках сосудов сопровождаетсяповышением их жесткости (ригидности), повышением пульсового давленияи, как следствие, гипертрофией левого желудочка, которая, в свою очередь,приводит к снижению перфузии миокарда и увеличивает его потребность вкислороде.В результате сочетанного поражения сердца и сосудов в видепрогрессирущейкальцификациииремоделированиярисксердечно-сосудистой смертности у пациентов с ХБП примерно в 10 раз выше, чем в13общей популяции, а у молодых пациентов этот риск увеличивается более чемв 100 раз [21].
При снижении СКФ до уровня менее 60 мл/мин/1,73 м2 рискССО начинает значительно увеличиваться [1, 22]. Показано, что снижениеСКФ на 30% сопровождается повышением риска возникновения тяжелыхССО на 20-30%.[23] Несмотря на достигнутые в последние годы успехи введении пациентов с ХБП, ССО по-прежнему остаются основной причинойсмертиэтой группы пациентов, а кальциноз сердца и артерий являетсянезависимымпредикторомсердечно-сосудистойзаболеваемостиисмертности [24].Выраженная обратная связь между плотностью костной ткани истепенью кальциноза сердца и артерий была обнаружена более 20 лет назад[25].
Было показано, что значительный кальциноз артерий ассоциирован сповышенной частотой нетравматических переломов как в общей популяции,так и среди пациентов, находящихся на программном ГД [26], однако точныемеханизмы этих нарушений до сих пор окончательно не выясены.В то же время, понимание ранних механизмов развития ГЛЖ икальцификации сосудов имеет первостепенное значение для разработкиновыхтерапевтическихпрогрессированияССОтрадиционных дляартериальнаястратегий,приХБП.направленныхПонятно,чтонаторможениетольконаличиемобщей популяции факторов риска, таких какгипертензия,возраст,курение,диабет,дислипидемияневозможно объяснить столь высокую сердечно-сосудистую летальность приХБП.ВисследованияхгиперфосфатемияубольныхХБПбылопоказано,чтоявляется независимым сердечно-сосудистым факторомриска, которая коррелирует с кальцинозом артерий, кардиомиопатией, чтоможет объяснить прямую зависимость между нарушением метаболизмафосфора, кальция вкостной ткани, эктопической кальцификацией исердечно-сосудистой летальностью [39-41].14Однако точные механизмы, которые позволяли бы объяснить связьмежду МКН-ХБП и высоким риском смертности окончательно не ясны.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
