Автореферат (1154313)
Текст из файла
На правах рукописиМИЛОВАНОВА ЛЮДМИЛА ЮРЬЕВНАОЦЕНКА КАРДИОВАСКУЛЯРНОГО РИСКА У БОЛЬНЫХ ХБПС ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ МОРФОГЕНЕТИЧЕСКИХ БЕЛКОВ (FGF-23, sKLOTHO) ИГЛИКОПРОТЕИНА СКЛЕРОСТИНА; ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ОПТИМИЗАЦИИКАРДИОНЕФРОПРОТЕКТИВНОЙ СТРАТЕГИИ14.01.04 - внутренние болезниАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степенидоктора медицинских наукМосква 20171Работа выполнена на кафедре внутренних, профессиональных болезней и пульмонологииФедерального государственного автономного образовательного учреждения высшегообразования «Первый Московский Государственный Медицинский Университетим. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)Научный консультант:доктор медицинских наук, профессор,член-корреспондент РАНОфициальные оппоненты:Профессор кафедры внутренних болезнейФГБОУ ДПО Института повышенияквалификации федерального медикобиологического агентства,доктор медицинских наук, профессорФомин Виктор ВикторовичФедосеев Анатолий НиколаевичЗаведующий кафедрой нефрологии и гемодиализаФГБОУ ДПО Российской медицинской академиинепрерывного профессионального образованияМинздрава Россиидоктор медицинских наук, профессор,Ермоленко Валентин МихайловичПрофессор кафедры трансплантологии, нефрологиии искусственных органов ФУВ ГБУЗ МО«МОНИКИ» им.
М.Ф. Владимирскогодоктор медицинских наук, профессорВетчинникова Ольга НиколаевнаВедущая организация:Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессиональногообразования «Московский Государственный Медико-стоматологический Университет имениА.И. Евдокимова» Минздрава России (127473, г. Москва, ул.
Делегатская, д.20, стр.1)Защита состоится « 28 » сентября 2017 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д212.203.18 при ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» (117292, Москва, ул.Вавилова, д. 61).С диссертацией можно ознакомиться в УНИБЦ (Научная библиотека) ФГАОУ ВО«Российский Университет Дружбы народов» (117198, Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6)Автореферат разослан «___» __________ 2017 г.Ученый секретарьдиссертационного совета Д 212.203.18доктор медицинских наук, профессорКиякбаев Г. К.2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность проблемыСреди актуальных задач внутренней медицины,ведущее место по-прежнему занимают профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний,которые составляют основную причину смерти среди населения [McCulloughP.A. et al., 2012; Alani H.
et al., 2016]. В этом отношении Хроническая болезньпочек(ХБП) как одно из распространенных популяционных заболеваний,имеющих не только общемедицинское, но и социально-экономическое значение,привлекает пристальное внимание исследователей с точки зрения частотысердечно-сосудистых осложнений (ССО). По данным Foley R. и нашимсобственным данным, летальность от ССО среди больных с ХБП в 10 раз, асреди лиц молодого возраста в 100 и более раз выше, чем в общей популяции[Foley R.
et al., 2005; Милованова Л.Ю., 2010].Ремоделирование миокарда сердца и кальцификация артериальных сосудовлежат в основе развития ССО при ХБП, являясь мощными независимымифакторами риска смерти больных [Wright J., 2009; Garland J.S., 2016].Пониманиеосновныхмеханизмов,ведущихкартериальнойкальцификации и гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) при ХБП важно дляразработки новых терапевтических стратегий, направленных на снижение ССО,уменьшение экономических затрат на заместительную почечную терапию (ЗПТ),госпитальное лечение и в целом на увеличение общей выживаемости больныхХБП.Поисквозможных ранних маркеров развития ССО у больных ХБПобусловил интерес кизучению идентифицированных в последние годыфакторов - морфогенетических белков - фактору роста фибробластов-23 (FGF23) и Klotho (sКлото), которые изучались первоначально только с точки зренияих участия в регуляции костно-минерального обмена при ХБП [Imura A., 2007;Moe S.M., 2008].
К настоящему времени стала понятной более широкаяфункциональная роль FGF-23 и sКлото, в том числе как гуморальных факторов,3вовлеченных в процессы ремоделирования сердца и артериальных сосудов приХБП [Gutiérrez O. M., 2009; Hu M.C.,2013].Кроме того, недавно открытыйгликопротеин склеростин, секретируемый остеоцитами, стали оценивать, нарядус FGF-23 и sKlotho, как возможного участникавнекостной кальцификации,включая сердце и артерии при ХБП [Brandenburg VM., 2015].В то же время, большинство исследований, посвященных проблемесердечно-сосудистого ремоделирования и кальцификации при ХБП, с позициироли в этом процессе морфогенетических белков и склеростина, было проведенопреимущественно в эксперименте, в клинических условиях - главным образом надиализной популяции больных.
У больных с додиализными стадиями ХБП этапроблема наименее изучена.Цель исследованияУстановитьзначениеизмененийморфогенетическихбелков(FGF-23,связанного с нимигликопротеинасывороточногоsKlotho)склеростинаиуровняфункциональнотеснодля оценки почечного икардиального прогноза и эффективности кардио-нефропротективной стратегиипри ХБП.Задачи исследованияУ больных ХБП 1 – 5Д стадий:1. Определить роль морфогенетических белков – FGF-23, sKlotho,игликопротеина склеростина среди традиционно изучаемых регуляторовминерально-костногонеорганическогообменафосфораи-паратиреоидногокальция,гормонавозможность(ПТГ),использованияморфогенетических белков и склеростина в качестве ранних диагностическихмаркеров костно-минеральных нарушений и риска развития вторичногогиперпаратиреоза (ВГПТ).42.
Изучить связь изменений в системе морфогенетических белков - FGF-23,sKlotho и гликопротеина склеростина с формированием ремоделированиясердца и артериальных сосудов [выраженностью ГЛЖ, увеличением индексоваугментации (ригидности) артериальных сосудов, скорости пульсовой волны,кальцинозом клапанов сердца и магистральных артерий - брюшной аорты (пометоду Kauppila)].3. У больных без клинической манифестации острого инфаркта миокарда(ОИМ) и острого коронараного синдрома (ОКС) оценить возможное прямоевлияниеповышениявсывороткекровиуровняFGF-23наморфофункциональные показатели миокарда (ИММЛЖ, субэндокардиальныйкровоток, уровень тропонина I).4. Уточнить характер изменений сывороточных показателей FGF-23, sKlotho исклеростина у больных, получающих терапию различными видами диализа(гемодиализ,гемодиафильтрация),возможностьиспользованияэтихпоказателей для мониторирования эффективности диализной терапии и раннейдиагностикиразвитияосложнений(ВГПТ,белково-энергетическаянедостаточность (БЭН), MIA- синдрома и др.).5.
Установитьвозможность практического использования определения всыворотке крови FGF-23, sKlotho и склеростина для оценки прогноза ХБП исовершенствованияперсонифицированногоподходаквыборукардионефропротективной терапии с учетом стадии ХБП; определить влияниена изменение соотношения FGF-23/sKlotho/склеростинингибиторов АПФ,сартанов, фосфатбиндеров, препаратов эпоэтина и железа, малобелковой диеты(МБД), дополненной кетоаналогами аминокислот.Научная новизнаВпервые в России осуществлена клиническая разработка нового научногонаправления в области нефрологии и внутренней медицины в целом: на основе5изучения достаточного клинического материала – у 130 больных ХБП 1-5Дстадий, определено значение морфогенетических белков (FGF-23 и Klotho) исклеростина как неотъемлемой части общей системы регуляции костноминерального обмена и факторов риска ССО при ХБП.
Обнаружено, чтоповышение FGF-23 и склеростина и снижение Klotho в сыворотке крови убольных ХБП выявляются раньше, чем изменение традиционных маркеровнарушениякостно-минеральногообменаисоздаютпредпосылкидлявозникновения сердечно-сосудистых и других осложнений ХБП.Обнаружена статистически значимая связь снижения сывороточногоуровняsKlotho с повышением АД,магистральныхартерийисердца,частотой выявления кальцификациианемии,белково-энергетическойнедостаточности, наиболее сильная в группе пациентов, которым не удалосьдостичь адекватной коррекции уровня АД, анемии, БЭН. Выявлена прямаякорреляция повышения сывороточного уровня FGF-23с выраженностьюремоделирования ЛЖ, в том числе подтверждено прямое токсическое влияниеFGF-23на миокард, проявляющееся повышением уровня тропонина I всыворотке крови. Впервые в отечественной и зарубежной клиническойпрактике определено значение оценки динамики изменений сывороточныхпоказателей морфогенетических белков и гликопротеина склеростина вкачествемаркеровэффективностинефрокардиопротективногодействияингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и сартанов,назначаемых в сочетании со стимуляторами эритропоэза (эритропоэтины ижелезо),фосфатсвязывающимипрепаратами,малобелковойдиетойикето/аминокислотами (КА).Практическая значимостьВ результате проведенного исследования подтверждена целесообразностьприменения сывороточных показателей FGF-23, Klotho и склеростина вкачествеболеераннихмаркеровминерально-костныхнарушенийи6формированияВГПТ,чемтрадиционноиспользуемыепоказатели–гиперфосфатемия и повышение ПТГ.Определеныновыеподходыкоценкекардиоренальныхвзаимоотношений у больных ХБП.
Показано, что снижение сывороточногоуровня sKlotho являетсяфактором высокого риска кальциноза сердца имагистральных артерий; повышение уровня FGF-23 – предиктором развитияГЛЖ. По результатам многофакторного анализа, повышение сывороточногоуровня склеростина может расцениваться как фактор, противодействующийпроцессам кальцификации сердца и артериальных сосудов (протективныйфактор).Обоснована целесообразностьприменения сывороточных показателейFGF-23, sKlotho и склеростина в качестве ранних диагностических маркеровкостно-минеральных нарушений и в целом для оценки прогноза ХБП.Установлена информативность этих показателейдля мониторированиярезультатов проводимой кардионефропротективной терапии.Положения, выносимые на защиту1.Морфогенетическиебелкиигликопротеинсклеростинявляютсянеотъемлемой частью общей системы регуляции костно-минерального обмена;их изменения - повышение сывороточного уровня FGF-23, склеростина иснижение sKlotho, выявляютсяуже в начальной(3А) стадии ХБП,предшествуя развитию гиперфосфатемии и повышению уровня ПТГ, и могутоцениваться как ранние биомаркеры костно-минеральных нарушенийубольных ХБП.2.Нарушенияфункцииморфогенетическихбелковисклеростинапрогрессируют по мере нарастания почечной недостаточности, приводят кразвитию ВГПТ и одновременно создают предпосылки для возникновенияССО, БЭН, анемии, железодефицита и воспаления, что необходимо учитыватьпри разработке общей стратегии мер по коррекции нарушений костноминерального обмена и минимизации сердечно-сосудистого риска при ХБП.73.
Снижение сывороточного уровня sKlotho по мере прогрессирования ХБПкоррелирует с выраженностью АГ, увеличением ИММЛЖ и степеньюкальцификации сердца и артерий. Повышение в сыворотке уровня FGF-23 убольных ХБП оказывает прямое, независимое от уровня АД, токсическоевлияние на миокард с увеличением уровня тропонина I. Эти нарушения могутслужить маркером формирования ремоделирования сердца и сосудов. Болеенизкий уровень склеростина по мере прогрессирования ХБП является факторомриска кальцификации сердца и артериальных сосудов.4.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
