Автореферат (1154313), страница 3
Текст из файла (страница 3)
6 а). Припрогрессировании ХБП снижение уровня Klotho и повышение FGF-23 былоассоциированосэксцентрическимтипомГЛЖиформированиемдилятационной КМП (рис. 6 б).16Рис. 6. а) связь изменения сывороточного уровня FGF-23 и Klotho сремоделированием сердца у больных ХБП 1-3А ст. (n=56)Рис. 6. б) связь изменения сывороточного уровня FGF-23 и Klotho сремоделированием сердца у больных ХБП 1-5Д ст.
(n=130)Для уточнения механизмов повреждения кардиомиоцитов, намиизучена связь FGF-23, Klotho и склеростина с сывороточным уровнемтропонина I. Подтверждено умеренное повышение сывороточного уровнятропонина I по мере нарастания стадии ХБП у обследованных пациентов, безклинической манифестации ОКС и ОИМ (рис. 7).Рис. 7.
Динамика уровня тропонина I в сыворотке крови больных ХБП взависимости от стадии ХБП17При проведении корреляционного анализа, из всех изученныхбиомаркеров повышение сывороточного уровня тропонина I достовернокоррелировало лишь с увеличением сывороточного уровня FGF-23 (прямаясвязь), табл.2.Таблица 2. Корреляционные связи между уровнем FGF-23,sKlotho,склеростина и уровнем тропонина I в сыворотке крови у больных ХБППоказательFGF-23sKlothocклеростинТропонин Ir=0,612; p<0,01r= - 438; p=0,062r= - 0,364; p=0,081В пользу независимого влияния FGF-23 на риск развития ГЛЖ убольных ХБП свидетельствуют и данные проведенного нами ROC-анализа(рис.
8). На основании построенных ROC кривых, значение сывороточногоуровня FGF-23 более 412 пг/мл с чувствительностью 80% и специфичностью86% (площадь под кривой (AUC) - 0,86) предсказывает развитие ГЛЖ, в товремя как уровень фосфора 1,7 ммоль/л и выше в сыворотке крови, уровеньПТГ 150 пг/дл и выше и уровень ЦсАД 130 мм рт. ст. и выше имелименьшую прогностическую ценность (соответственно AUC= 0,68; AUC=0,76и AUC= 0,83) у обследованных больных (рис. 8).Рис.
8. Прогностическое значение повышения сывороточного уровня FGF-23,фосфора, ПТГ и уровня ЦсАД - как факторов риска увеличения ИММЛЖ убольных ХБП 3-5Д стадий (результаты ROC анализа)183. Связь сывороточного уровня FGF-23, sKlotho и склеростина скальцификацией сердца и сосудовДля уточнения роли морфогенетических белков и склеростина вмеханизмах кальцификации сердца и сосудов - как важной составляющейпоражения сердечно-сосудистой системы при ХБП, мы изучили взаимосвязьсывороточного уровня этих белков с жесткостью артериальных сосудов ивыраженностью кальциноза сердца и сосудов.По данным корреляционногоанализа, установлена значимая связьснижения сывороточного уровня sKlotho (r= - 0,647; p<0,01) с увеличениемСПВ (>10м/с) – интегрального показателяжесткости сосудистой стенки(рис.
9).Рис. 9. Связь снижения уровня sKlothoбольных ХБПв сыворотке кровисо СПВ уНаряду с этим, установлена связь снижения уровня sKlotho(r= -0,612; p<0,01) со степенью кальциноза клапанов сердца (рис.10) по даннымЭХО-КГ (полуколичественная балльная шкала).19Рис. 10. Связь снижения сывороточного уровня Klotho с кальцинозомклапанов сердца у больных ХБП (по данным ЭХО-КГ)Сходные взаимоотношения были выявлены также между степеньюкальцификации брюшной аорты и снижения сывороточного уровня Klotho ( r= -Klotho в сыворотке крови(пг/мл)0,715; p<0,001), (рис.
11).y = -Основнойx + Основной11009007005003001000510152025Кальциноз аорты (баллы)Рис. 11. Связь снижения сывороточного уровня sKlotho сбрюшного отдела аорты по методу Kauppila у больных ХБПкальцинозомПо данным ROC анализа (рис.13), прогностическизначимоеувеличение риска развития кальциноза сосудов (брюшная аорта) у больныхХБП отмечено нами при снижении уровня sKlotho, рСКФ и повышениисывороточного уровня FGF-23, склеростина, ПТГ и фосфора,повышениесывороточногоуровняфосфораимелопри этомнаименьшуюпрогностическую ценность, в то время как снижение sKlotho - наибольшую(рис.12). Высокое прогностическое значение отмечено также для ЦсАД исклеростина.20Рис.
12. Прогностическое значение снижения sKlotho, рСКФ и повышенияFGF-23, склеростина, ПТГ, фосфора и ЦсАД в сыворотке крови больных ХБПдля оценки риска развития кальциноза брюшной аортыПри этом обращало на себя внимание, что по данным, однофакторногоанализа, ROC анализа, повышение сывороточного уровня склеростина прямокоррелирует со степенью кальциноза аорты.
Однакоприпроведениимногофакторного анализа – как и при оценке роли склеростина времоделировании сердца, отмечена обратная корреляция (табл.3), что можетсвидетельствовать скорее опротективной, чем потенциирующей ролисклеростина в механизмах кальцификации артериальных сосудов припрогрессировании ХБП. Однако необходимы дальнейшие исследования дляподтверждения этой гипотезы.Таблица 3. Данные однофакторного и многофакторного логистическогорегрессионного анализа влияния изучаемых биомаркеров на риск кальцинозабрюшной аортыПоказательОднофакторныйМногофакторный анализанализbetapbetapsKlotho (пг/мл)- 0,024- 0,007<0,001<0,001logFGF-23 (пг/мл)0,9380,0590,720<0,001Склеростин0,050- 0,011<0,001<0,05(пмоль/л)21Таким образом, согласно результатам многофакторного анализа,усиление жесткости артериальных сосудов (СПВ) и кальциноз клапановсердцаиаортыассоциированыпреимущественнососнижениемсывороточного уровня sKlotho и более низкими значениями склеростина(табл.
3), а ремоделирование миокарда – с повышением сывороточногоуровня FGF-23 (табл. 1).Поскольку по результатам однофакторного анализа в 3-х моделяхкальциноза(1 модель - СПВ, 2 модель - кальциноз клапанов сердца, 3модель - кальциноз брюшной аорты) прогностическое значение имели,кроме изученных морфогенетических белков - FGF-23 (beta=0,938, OR 2,562(95%CI-1,870-3,503), p<0,001), sKlotho (beta= - 0,024, OR 0,976 (95%CI-0,971-0,988),p<0,001)и склеростина (beta= 0,050, OR-1,051 (95%CI-1,033-1,071), p<0,001), итрадиционные факторы риска ССО при ХБП - фосфор (beta=2,643, OR-13,968(95%CI-3,575-54,501) p<0,001),ПТГ (beta= 0,014, OR-1,015 (95%CI-1,006-1,023),p<0,001) в сыворотке крови, а также рСКФ (beta=0,068, OR-0,928 (95%CI-0,9200,952) p<0,001)и ЦсАД (beta=0,093, OR-1,101 (95%CI-1,066-1,134) p<0,001), мыпровели многофакторный анализ всех этих параметров с использованием техже моделей кальциноза с целью выявления среди них независимых факторовриска кальциноза сердца и сосудов (табл.4).Таблица 4.
Многофакторный анализ связей сывороточного уровня sKlotho,FGF-23,склеростина, фосфора, ПТГ, рСКФ, уровня ЦсАД со СПВ,кальцинозом аорты и клапанов сердца (* - скорректировано по возрасту и СОЭ)ПоказательsKlothologFGF-23СклеростинрСКФЦсАДФосфорПТГСПВ*beta-0,0271,256-0,014-0,0060,1134,7730,013Кальциноз аорты*p<0,0010,0190,0480,8820,0040,0540,103beta-0,0070,050-0,011-0,0330,0570,0530,001p0,0010,8290,0320,1780,0530,9610,937Кальцинозклапанов сердца*betap-0,0020,3420,3990,057-0,0130,072-0,0560,0070,0790,0012,6880,0010,0080,00822По данным многофакторного логистического регрессионного анализа,независимое значение в развитии кальциноза сердца и сосудов в 2 из 3-хмоделей имели: sKlotho, склеростин, ЦсАД; в одной из 3-х моделей - FGF-23,рСКФ, фосфор, ПТГ.
Учитывая, что изученные факторы, включая рСКФ, былизначимы не во всех 3-х моделях, мы предположили, что это различие можетзависеть от стадии ХБП. Для проверки данной гипотезы мы разделили выборкупациентов по уровню рСКФ на 2 подгруппы (1 подгруппа - рСКФ<45 мл/мин и2-ая подгруппа - рСКФ>45 мл/мин) и провели многофакторный анализотдельно в каждой подгруппе больных. По результатам анализа в 1-ойподгруппе (рСКФ<45 мл/мин) независимое влияние на риск кальциноза сердцаи сосудов имели: во всех трех моделях - sKlotho, в двух моделях – ЦсАД исклеростина; в одной модели – FGF-23, фосфор, ПТГ (табл. 5).Таблица 5.
Многофакторный анализ параметров, влияющих на кальцинозсердца и сосудов в подгруппе больных с рСКФ <45 мл/минПоказательКальцинозКальциноз клапановСПВ*аорты*сердца*betapbetapbetapsKlotho-0,047-0,006 0,044-0,0010,0280,037logFGF-231,5320,0560,0590,8510,4770,049Склеростин-0,022-0,017 0,312-0,0160,0340,048ЦсАД0,1610,0710,0440,0520,0200,017Фосфор5,5030,7410,5691,6080,0940,031ПТГ0,0240,1700,0010,8500,0080,012*- скорректировано с учетом возраста и СОЭ (мм/час)Во 2-й подгруппе (рСКФ>45 мл/мин) независимое значение как факторовриска кальциноза установлено только для ЦсАД (в трех моделях) и sKlotho (водной модели), табл. 6.23Таблица 6.
Многофакторный анализ параметров, влияющих насердца и сосудов в подгруппе больных с рСКФ>45 мл/минПоказательКальцинозКальцинозСПВ*аорты*сердца*betapbetapbetasKlotho-0,0160,077-0,007 0,180-0,026logFGF-230,6450,5020,0150,9750,270Склеростин-0,0290,635-0,013 0,717-0,108ЦсАД0,1710,1270,3970,0440,032Фосфор3,5240,6383,2980,49815,709ПТГ0,1230,2610,0720,2630,053кальцинозклапановp0,0190,5770,1550,0070,0760,271*- скорректировано с учетом возраста и СОЭ (мм/час)На основании полученных результатов, можно полагать, что влияниеизученных показателей на риск кальциноза сердца и артерий зависит от стадииХБП. На ранних стадиях доминирующее влияние оказывают преимущественнофакторы, значимые и в общей популяции в частности - ЦсАД. В то же времяранним фактором - участником процессов кальцификации при ХБП, являетсятакже и sKlotho.
В дальнейшем, по мере прогрессирования ХБП, начинаютпроявляться эффекты и других ассоциированных с ХБП факторов, в первуюочередь - склеростина, FGF-23 и затем - фосфора и ПТГ. При этом, среди всейвыборки, снижение рСКФ имело независимое влияние на кальциноз сердечнососудистой системы только в одной из трех моделей многофакторного анализа,указывая на то, что роль СКФ как фактора риска кальцификации сердца исосудов не является определяющей, а скорее опосредованна эффектами другихфакторов - sKlotho, склеростина и FGF-23, а в дальнейшем - фосфора и ПТГ.Таким образом, на основании результатов многофакторного анализа,можно заключить, что низкий уровень sKlotho и склеростина и высокий FGF-23ассоциируются с усилением жесткости артерий и кальцинозомклапанов сердца.
При этом, связь низкого уровня sKlotho и склеростина всыворотке кровис ремоделированием миокарда - развитием ГЛЖконцентрического типаследует рассматривать как преимущественновторичную - за счет кальциноза артерий и повышения их жесткости. Крометого,повышение сывороточного уровняFGF-23, помимо влияния на24кальцификацию артерий, имеет такжеэффект наувеличение ИММЛЖкардиомиоцитов с развитиемвыраженный прямой независимыйчерез ишемию миокарда и апоптозмиокардиального фиброза,дилатационнойкардиомиопатии и формированием ХСН.4. Связь изменения соотношения сывороточного уровня FGF23/Klotho/склеростина с клиническими проявлениями ССО при ХБПУобследованныхбольныхнарушениесоотношенияFGF-23/sKlotho/склеростин, обусловленное структурными изменениями сердца иартерий, проявлялись клинически симптомами ИБС, нарушениями ритмасердца, ОКС вассоциации со снижением показателя субэндокардиальногокровотока (коэффициент Buckner), по данным сфигмографии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
