Автореферат (1154313), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Кардионефропротективная терапия у больных ХБП при использованиииАПФ и сартанов ассоциируется с более высоким сывороточным уровнемsKlotho и менее выраженным кальцинозом сердца и сосудов, чем прииспользовании других антигипертензивных препаратов. Сочетание иАПФ исартанов со стимуляторами эритропоэза (эпоэтин + железо), фосфатбиндерами(некальцийсодержащими – севеламера гидрохлорид), малобелковой диетой сдобавлением кетоаналогов аминокислот позволяет добиться еще болеестабильногоэффективногооптимальногоуменьшениясоотношенияFGF-23/Klotho/склеростинсердечно-сосудистогориска.иВыявленныезакономерности подтверждают роль морфогенетических белков и в первуюочередь–сохраннойпродукцииsKlotho,вторможениипроцессовремоделирования сердца и артериальных сосудов и механизмах реализацииэффектов кардионефропротективных препаратов.Внедрение результатов работы в практикуРезультаты исследования используются в практической работе отделенийнефрологии и «искусственная почка» клиники нефрологии, внутренних ипрофессиональных болезней им.
Е.М. Тареева, в лекционном курсе ипрактических занятиях со студентами и курсантами кафедры внутренних,профессиональных болезней и пульмонологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.И.М. Сеченова МЗ РФ, кафедры фундаментальной медицины МГМУ.Результаты работы включеныв руководства для врачей по лечению8минерально-костных и нутритивных нарушений при ХБП ( издательская группа«ГЕОТАР- медиа» 2016, 2017гг, анемий («ГЕОТАР-медиа» 2016), клиническиерекомендации по ведению больных ХБП (изданы Минздравом России в 2016 г.)Апробация работыАпробация работы проведена на совместном заседании кафедрынефрологии и гемодиализа, кафедры внутренних, профессиональных болезнейи пульмонологии и отдела нефрологии НИЦ ФГАОУ ВО Первый МГМУ им.И.М. Сеченова Минздрава России 24 июня 2016 г., протокол № 11.ПубликацииПо теме диссертации опубликовано 47 печатных работ, в том числе 33 – вжурналах, рецензируемых ВАК.
Результаты работы доложены на: Заседание рабочей группы CKD-MBD - 2nd Workshop of CKD-MBD,Milan, December 5, 2014 IX Russian Dialysis Society Conference «Renal Week 2015», September 1519, St. Petersburg, Russia (награда за лучший доклад) Заседание рабочей группы CKD-MBD – 3rd Workshop of CKD-MBD,Milan, December 5, 2015 ERA-EDTA working group on CKD-MBD: Symposium: The bone in ChronicKidney disease, September 23, 2016, Amsterdam Юбилейный XX Форуме "Национальные дни лабораторной медициныРоссии - 2016" (14-16 сентября 2016 г., Москва, СК "Олимпийский" Общероссийская междисциплинарная научно-практическая конференцияс международным участием «Консолидация лабораторной медицины иклинической практики: диагностические инновации, лабораторнаяиндустрия») Общероссийская научно-практическая конференция «Дни Нефрологии вМоскве - 2016» Научно-практическая конференция с международным участием,посвященная 55-летию медицинского факультета РУДН, октябрь 2016,Москва (основная награда конференции) XIII Всероссийский конгресс с международным участием «Артериальнаягипертония 2017», Уфа, март 2017 53rd Congress ERA-EDTA (European Renal Association – European DialysisTransplant Association), Vienna, Austria, May 21-24, 2016 CKD-MBD working group at 54th ERA-EDTA Congress, Madrid, Spain, June3,2017 54 Congress ERA-EDTA, Madrid, Spain, June 3-6, 20179Личный вклад автораАвтором лично проведены планирование работы, поиск и анализлитературы по теме диссертации, набор пациентов, клиническое обследованиебольных, формирование базы данных, статистическая обработка, обобщение ианализ полученных результатов.
Автором освоены методики определенияморфогенетических белков (FGF-23, Klotho) и гликопротеина склеростина всыворотке крови методом ELISA. Автор непосредственно участвовал во всехэтапах исследования от постановки задач, их теоретической и практическойреализации до обсуждения результатов в научных публикациях и внедрения впрактику.Соответствие диссертации паспорту научной специальностиНаучные положения диссертации соответствуют формуле специальности14.01.04 – «внутренние болезни».
Результаты проведенного исследованиясоответствуют области исследования специальности, конкретно – пунктам 2,4, 6 и 11 паспорта внутренние болезни.Объем и структура диссертацииДиссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, состоитиз введения, обзора литературы, материалов и методов исследования,результатовисследованияиихобсуждения,выводов,библиографии,включающей 155 отечественных и зарубежных источников. Диссертацияиллюстрирована 37 таблицами и 50 рисунками.База проведения исследованияРабота выполнена на кафедре внутренних, профессиональных болезней ипульмонологии (зав.
кафедрой – академик РАН, профессор Мухин Н.А.) вКлинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева.Исследование поддержано грантом РНФ (№14-15-00947 2014).10СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИМатериалы и методы исследования1. Характеристика больныхВ исследование включены 130 пациентов ХБП 1-5Д ст., наблюдавшихсяв клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им.
Е.М.Тареева - УКБ № 3 (период наблюдения - март 2014 – апрель 2015 гг.); и 40здоровых добровольцев (контрольная группа), сопоставимых по возрасту и полус основной группой.Вид основного исследования - когортный, проспективный.В основное исследование быливключены пациенты - мужчины иженщины в возрасте 18-65 лет, с диагнозом, отвечающим критериям «ХБП»,принятым KDIGO (2009, 2012) и Национальными рекомендациями 2010 г; приотсутствии на момент забора проб крови и за полгода до начала наблюденияактивности основного заболевания, требующего лечения глюкортикостероидамиицитостатиками;тяжелыхартериальной гипертензии (АДинфекционныхосложнений;тяжелойболее 180 и 100 мм рт ст.); инфарктовмиокарда, ОКС, мозговых инсультов, ХСН III-IV ФК (NYHA); онкологическихи системных заболеваний, сахарного диабета и беременности.Стадии ХБП определяли по критериям KDIGO (2009, 2012) на основанииСКФ, рассчитанной по уравнению CKD EPI.Причинами ХБП у обследованных больных были: у 35 – хроническийгломерулонефрит(гематурический,латентный),у38–тубуло-интерстициальный нефрит (лекарственной, подагрической этиологии), у 30 –поликистоз почек, у 28 – гипертензивный нефросклероз [рис.
1а] - всего 67мужчин и 63 женщины, средний возраст больных на момент включения висследование составил 41 ± 6,7 лет. Распределение больных по возрасту, полуи стадиям ХБП было примерно одинаковым (17-20 человек в группе) [рис. 1б].11Рис. 1 а. Нозологические формы поражения почек у обследованных больных; б.Распределение больных по стадиям ХБП, возрасту и полу2. Специальные методы исследованияУ всех больныхпомимо общеклинического обследования, определялитрадиционные показатели фосфорно-кальциевого обмена (ПТГ, кальций,фосфор, щелочная фосфатаза) в крови, величину суточной экскреции фосфораи кальция с мочой; исследовали уровень С-реактивного белка (СРБ),фибриногена, ферритина.
У всех больных измеряли уровень АД, в том числе ицентрального (аортальное),скорость пульсовой волны (СПВ), индексыагументации (ригидности) сосудов, показатель субэндокардиального кровотока- с помощью прибора «SphygmoCor» (Австралия); выполняли ЭКГ, ЭхоКГ,рентгенографию брюшной аорты в боковой проекции по методу Kauppila (дляоценки степени кальцификации аорты), биоимпедансометрию (для оценкимышечной и жировой массы тела, индекса массы тела) с помощью прибора«OMRON» (USA). Всем больным исследовали сывороточный уровень FGF-23,sKlotho, склеростина и тропонина I - с использованием наборов ELISA kit,оценивали влияние на сывороточные уровни изучаемых маркеров препаратов,применяемых для нефропротекции.3.
Статистические методы анализа.Для оценки характеристик исследуемых групп пациентов во времяскрининга и на момент конца исследования были использованы стандартныеописательные методы статистики с вычислением средних значений, частотыn(%) или медиан и квартилей с определением статистически значимых12различий для тренда. Для оценки статистически значимых различий междудвумя группами использовали критерий 2 (для качественных переменных) иU-тест Манна-Уитни (для количественных переменных).
Наличие значимыхсвязей между переменными определяли при помощи коэффициентовкорреляции Пирсона и Спирмена.Для проведения однофакторного имногофакторного анализа использовался метод логистической регрессии.Для всех расчетов значения р<0,05 считались статистически значимыми.Статистический анализ был выполнен с использованием программногообеспечения SPSS версии 21.0 (Чикаго, Иллинойс, США).Результаты исследования и их обсуждение1.
Сывороточный уровень FGF-23, sKlotho и склеростина у больных сразными стадиями ХБПСывороточный уровень FGF-23, sKlotho и склеростина различался уобследованныхбольныхвзависимостиотстадииХБП.Померепрогрессирования почечной недостаточности от 3-й к 5 стадии отмеченопостепенное нарастание сывороточных показателей FGF-23, склеростина иснижение - sKlotho. Наиболее выраженные изменения отмечены у больных нагемодиализе (рис. 2).Рис. 2. Изменение сывороточного уровня FGF-23, sKlotho, склеростина, ПТГ ифосфора в зависимости от стадии ХБП13При этом, нарастание уровня FGF-23, склеростина и снижение sKlothoпо мере падения СКФ опережало повышение сывороточного уровня фосфора иПТГ, начинаясь уже с 3А стадии ХБП, в то время как гиперфосфатемия иповышение ПТГ - с 4-5 стадий ХБП (рис. 2).На основании полученных данных, можно считать сывороточныепоказатели FGF-23,sKlotho и склеростина более ранними маркерамиразвивающихся при ХБП минерально-костных нарушений, чем показателифосфора и ПТГ.2.
Связь сывороточного уровня FGF-23, Klotho и склеростина с уровнемартериального давления (АД) и индексом массы миокарда левогожелудочка (ИММЛЖ) у больных ХБПМы оценили связь изучаемых факторов с уровнем АД (периферическогои центрального – по данным сфигмографии) - как одного из ведущихфакторов риска ССО при ХБП: наиболее сильная связь – обратная, отмеченамежду центральным систолическим (ЦсАД) и диастолическим (ЦдАД) исывороточным уровнем Klotho (соответственно, r= - 0,684, p<0,001; r= 0,528,p<0,001).Приэтомупациентов,которымпроводилимедикаментозную коррекцию АГ с достижением целевого уровня (n=96)ЦАД (< 130/90 мм рт ст), к концу наблюдения выявлены более высокиепоказатели sKlotho (p<0,01) и меньшая степень увеличения ИММЛЖ(p<0,01), чем у тех больных (n=21), которым адекватной коррекции уровняЦАД достигнуть не удалось (рис.
3а, б).Рис. 3. Связь уровня sKlotho с ИММЛЖ у пациентов ХБП а) с достигнутымцелевым уровнем АД (ЦАД<130/90 мм рт. ст., n=96, (r= - 0,447; p<0,05); б) с14недостигнутым целевым уровнем АД (ЦАД>130/90 мм рт. ст.), n=21, (r = 0,652; р < 0,001)По данным корреляционного анализа, между уровнем Склеростина всыворотке,величинойЦсАД и ИММЛЖ установлена прямая связь:(соответственно r=0,449; p=0,049; r= 0,549; p=0,05), (рис. 4а, б).Рис. 4.
Связь сывороточного уровня склеростина а) с ЦсАД (r=0,449; p=0,049);б) с ИММЛЖ (r= 0,549; p=0,05) у пациентов ХБП, n=130.В то же время связь повышенного уровня FGF-23 в сыворотке крови сFGF-23 в сывороткекрови (пг/мл)увеличением ИММЛЖ не зависела от показателей ЦАД (рис. 5а, б).12001000800600400y = Основнойx + Основной2000050100150200ИММЛЖ (кг/м2)Рис. 5. Связь сывороточного уровня FGF-23 с ИММЛЖ у пациентов ХБП а) сдостигнутым целевым уровнем АД [ЦАД <130/90 мм рт. ст., (r=0,514; p<0,05);n=96]; б) с недостигнутым целевым уровнем АД [ЦАД >130/90мм рт. ст.,(r=0,634; p<0,01; n=21)]Сходные взаимоотношения были отмечены и для периферического АД.Для уточнения независимых взаимосвязей изучаемых маркеров сИММЛЖ мы провели многофакторный анализ (табл.1).15Таблица 1. Данные однофакторного и многофакторного логистическогорегрессионного анализа влияния изучаемых сывороточных биомаркеров нариск увеличения ИММЛЖПоказательsKlotho (пг/мл)logFGF-23 (пг/мл)склеростин(пмоль/л)Однофакторный анализМногофакторный анализbeta- 0,0372,4360,023beta- 0,0523,576- 0,017Таким образом,p<0,01<0,001<0,01p0,057<0,010,173у больных ХБП связь увеличения ИММЛЖ соснижением уровня sKlotho и более низкими значениями склеростина, повидимому, опосредуется через уровень АД, в то время как связь ИММЛЖ ссывороточным уровнем FGF-23 не зависит от величины АД и имеет прямойхарактер.При этом обращало на себя внимание изменение знака упоказателя beta для склеростина с «плюса» в однофакторном анализе на«минус» в многофакторном анализе, что может свидетельствовать скорее опротективной, чем негативной роли склеростина в ремоделировании сердцапри ХБП.Приоценкехарактерасывороточного уровнябольных сремоделированиясердцаиизмененияизучаемых биомаркеров было выявлено, чтоуранними стадиями ХБП (1-3А ст.) снижение сывороточногоуровня sKlotho было ассоциировано с развитием ГЛЖ концентрическоготипа (р<0,05), особенно при недостаточной коррекции АГ (рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
