Диссертация (1150288)
Текст из файла
Санкт-Петербургский государственный университетНа правах рукописиЯРОШЕНКО ДМИТРИЙ ВАДИМОВИЧНИВЕЛИРОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ МАТРИЦЫ ПРИОПРЕДЕЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В ПЛАЗМЕ КРОВИМЕТОДОМ ХРОМАТО-МАСС-СПЕКТРОМЕТРИИСпециальность 02.00.02 – АНАЛИТИЧЕСКАЯ ХИМИЯДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степеникандидата химических наукНаучный руководитель –Доктор химических наук, профессорКарцова Людмила АлексеевнаСанкт-Петербург20142ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ............................................................................................................. 6 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ ......................................... 10 I.1. Требованиякфизико-химическимметодаманализаприопределении лекарственных препаратов в биологических жидкостяхдля клинических исследований .................................................................... 10 I.2.
Масс-спектрометрические методы, применяемые при определениилекарственных препаратов в плазме крови .............................................. 13 I.2.1. Методы ионизации в ВЭЖХ-МС ........................................................ 14 I.2.1.1. Химическая ионизация при атмосферном давлении................... 14 I.2.1.2. Электроспрей ионизация ............................................................... 16 I.2.2. Виды масс-анализаторов, используемых в ВЭЖХ-МС .................... 18 I.2.2.1.
Квадрупольный масс-анализатор ................................................. 18 I.2.2.2. Ионная ловушка .............................................................................. 19 I.2.2.3. Времяпролетный масс-анализатор .............................................. 20 I.2.3. Тандемная масс-спектрометрия (MC)n ...............................................
21 I.3. Матричныйэффектвмасс-спектрометриииспособыегоустранения ......................................................................................................... 25 I.3.1. Оценка матричного эффекта ................................................................ 28 I.3.2. Способы снижения и устранения матричного эффекта .................... 30 I.3.2.1. Выбор способа пробоподготовки биообъектов к анализу......... 30 I.3.2.2. Выбор масс-спектрометрических условий .................................. 34 I.3.3.3.
Использованиевнутреннегостандартадляустраненияматричного эффекта ................................................................................. 36 I.4. Пробоподготовка плазмы крови к ВЭЖХ-МС анализу приопределении лекарственных препаратов ................................................... 38 3I.4.1. Осаждение белков ................................................................................. 40 I.4.2. Жидкостно-жидкостная экстракция.................................................... 42 I.4.3. Сорбционное концентрирование (твердофазная экстракция).......... 44 I.4.3.1. Общие сведения о сорбционном концентрировании ................... 44 I.4.3.2. Использование сверхсшитого полистирола при сорбционномконцентрировании ......................................................................................
47 I.4.4. Последние достижения в области пробоподготовки плазмы крови канализу при определении лекарственных препаратов ............................... 48 I.5. Валидация методик определения лекарственных препаратов вплазме крови ..................................................................................................... 52 I.5.1. Понятие валидации ............................................................................... 52 I.5.2.
Валидационныекритерии,предъявляемыекметодикамопределения лекарственных препаратов в плазме крови .......................... 53 I.5.2.1. Селективность определения ......................................................... 54 I.5.2.2. Нижний предел количественного определения ........................... 54 I.5.2.3. Линейный диапазон ........................................................................
55 I.5.2.4. Правильность.................................................................................. 56 I.5.2.5. Повторяемость .............................................................................. 57 I.5.2.6. Матричный эффект ...................................................................... 58 I.5.2.7. Стабильность аналитов ............................................................... 58 ГЛАВА II. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБЪЕКТОВ И МЕТОДОВИССЛЕДОВАНИЯ ..............................................................................................
61 II.1. Аппаратура ............................................................................................... 61 II.2. Реагенты .................................................................................................... 63 II.3. Приготовление стандартных растворов аналитов ........................... 64 II.4. Приготовление вспомогательных растворов .................................... 66 4II.5. Характеристика анализируемого объекта .........................................
68 II.6. Пробоподготовка плазмы крови к анализу ....................................... 69 II.6.1. Пробоподготовка плазмы крови при определении цисплатина ..... 69 II.6.2. Пробоподготовка плазмы крови при определении силденафила ... 69 II.6.3. Пробоподготовка плазмы крови при определении циклосерина ... 70 II.6.4.
Пробоподготовка плазмы крови при определении ропинирола..... 70 II.6.5. Пробоподготовка плазмы крови при определении капецитабина и5-фторурацила................................................................................................. 71 II.7. Условияхроматографическогоимасс-спектрометрическогоопределения аналитов.....................................................................................
71 II.7.1. ВЭЖХ-МС условия определения цисплатина.................................. 71 II.7.2. ВЭЖХ-МС/МС условия определения силденафила ........................ 73 II.7.3. ВЭЖХ-МС/МС условия определения циклосерина ........................ 74 II.7.4. ВЭЖХ-МС/МС условия определения ропинирола .......................... 76 II.7.5.ВЭЖХ-МС/МСусловияопределениякапецитабинаи5-фторурацила................................................................................................. 77 II.8. Валидационные характеристики методов..........................................
80 II.9. Клиническиеисследования,выполненныесприменениемразработанных методик.................................................................................. 85 ГЛАВАIII.ЭФФЕКТОВ,ВЫЯВЛЕНИЕПРИВОДЯЩИХИУСТРАНЕНИЕКМАТРИЧНЫХНЕУДОВЛЕТВОРИТЕЛЬНОЙСХОДИМОСТИ РЕЗУЛЬТАТОВ АНАЛИЗА............................................... 87 III.1.
Матричный эффект при определении цисплатина в плазме крови.............................................................................................................................. 87 III.2. Матричное влияние при определении силденафила в плазмекрови................................................................................................................. 101 5III.3. Матричныеэффектыприопределениикапецитабинаи5-фторурацила в плазме крови ...................................................................
108 ГЛАВА IV. ВЫЯВЛЕНИЕ И НИВЕЛИРОВАНИЕ МАТРИЧНОГОВЛИЯНИЯ,ВЫЗЫВАЮЩЕГОНАРУШЕНИЕЛИНЕЙНОСТИГРАДУИРОВОЧНОЙ ЗАВИСИМОСТИ ..................................................... 111 IV.1. Матричный эффект при определении циклосерина в плазмекрови................................................................................................................. 111 IV.2. Матричное влияние при определении ропинирола в плазме крови............................................................................................................................
119 ГЛАВАV.ПРАКТИЧЕСКАЯРЕАЛИЗАЦИЯНАЙДЕННЫХМЕТОДИЧЕСКИХ РЕШЕНИЙ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ КЛИНИЧЕСКИХИССЛЕДОВАНИЙ............................................................................................ 123 V.1. Исследование общей токсичности при проведении изолированнойперфузии легкого раствором цисплатина ................................................ 123 V.2. Исследованиясравнительнойфармакокинетикиибиоэквивалентности при пероральном приеме ....................................... 124 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ................................................................................................. 127 ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ .......................................................................
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
