Диссертация (1150126), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Полностью равновесноесоотношение 8:1 (4q:5q) устанавливается за семь дней (таблица 6). Посколькускорость циклизации достаточно высокая выделить 2-цианозамещенный 2,3диидроазет 5q в индивидуальном виде при комнатной температуре так и неудалось. В связи с близкими значениями Rf соединений 4q и 5q их тщательное ипоэтому продолжительное хроматографическое разделение на силикагеле привелок частичному загрязнению фракции, содержащей дигидроазет 5q амидом 21.Образование нежелательного продуктаэлектрофильностьюадсорбированнойиминиевогонаатомаповерхности21можноазадиенасиликагеля.объяснить4qиповышеннойследамиОбразованиеамидавлаги21,представленное на схеме 17, по механизму сходно с ретроциангидринной реакцией.Схема 17Интересно, что азадиен 4q не превращается полностью в амид на силикагеледаже за месяц. Возможно, это свидетельствует об обратимости процесса, чтоприсуще классическому циангидридному синтезу.1-Ацетилзамещенные 2-азадиены 4a,b при нагревании помимо дигидроазетовдавали ряд побочных продуктов, а некоторые азадиены, например E-4z, непретерпевали 1,4-циклизацию вовсе.
Очевидно, что заместители в положениях 1, 3и 4 азадиенового фрагмента (схема 18), которые могут варьироваться подборомсоответствующих азиринов/изоксазолов и диазосоединений, сильно влияют наравновесие 4⇄5.Для более детального исследования влияния строения 2-азадиена на азадиендигидроазетовую валентную изомерию были выбраны системы, в которыхварьировались атомы галогена и заместители при атомах С 1 и С3 (схема 18), икоторые способны претерпевать 1,4-электроциклизацию, не конкурируя при этом с58другими процессами. Такими в первую очередь являются 2-азадиены, производныедиазомалонового эфира 3f, диазофосфорилацетата 3h и трифтордиазоацетата 3j.Схема 18Для определения равновесных соотношений валентных изомеров 4 и 5,растворы соответствующих азадиенов или дигидроазетов в C6D6 нагревались при100 C в пробирках с закручивающимися пробками.
Через равные промежуткивремени отбирались пробы и анализировались методом 1Н ЯМР. Эти экспериментыпозволили определить зависимость констант равновесия 4⇄5 от строения азадиена(таблица 6, опыты 418), а также качественно оценить скорость достиженияравновесия для некоторых реакций. В таблице для наглядности вместо константравновесия представлены равновесные соотношения соединений 4 и 5.Было установлено, что с увеличением электроноакцепторной способностизаместителя R2 (увеличение констант σp заместителей) (схема 18) растет скорость1,4-циклизации, т.е. ускорение реакции наблюдалось в ряду 4q (R2 = CN) < 4k (R2 =CO2Me) < 4r (R2 = P(O)(OMe)2) < 4t (R2 = CF3).
Например, замена сложноэфирнойгруппы в первом положении азадиена 4k (опыт 4) на трифторметильныйзаместитель азадиена 4t (опыт 17) увеличивает время, требуемое для установленияравновесия, с 25 до 100 мин. А азадиен E-4y, производное диазофенилацетата 3k,имеющий только один акцепторный заместитель при С1, в этих условиях оказалсястабильным. В более жестких условиях, при кипячении в о-ксилоле 144 С втечение 17 ч наблюдалась изомеризация соединения E-4y по связи С=С, врезультате чего был выделен Z-4y азадиен (схема 19). И даже введение вбензольное кольцо такого сильного акцептора как нитрогруппа не повлияло на ходтермолиза: после кипячения раствора азадиена E-4z в о-ксилоле был выделентолько Z-4z изомер, а реакционная смесь не содержала даже следов продуктов 1,4электроциклизации (схема 19).59Tаблица 6.
Влияние заместителей на азадиен-дигидроазетовую изомеризацию 4⇄5.Опыт Aзадиен HalR1R2R3Равновесноеdr 5соотношение 4:5а14aBrPhCOMeOEt−b1:124bClPhCOMeOEt−b1:134gBrPhCOPhOMe3 : 1c4:144kBrPhCO2MeOMe1:154lClPhCO2MeOMe2.6 : 164zcIPhCO2MeOMe1 : 1.374mBr4-MeOC6H4CO2MeOMe1 : 2.584zdBr4-ClC6H4CO2MeOMe1:194zeBr4-BrC6H4CO2MeOMe1:1104zfBr4-NCC6H4CO2MeOMe1.9 : 1114zhBr4-O2NC6H4CO2MeOMe3.1 : 1124nBr2-фурилCO2MeOMe3.9 : 1134oCl2-фурилCO2MeOMe20 : 1144pBr2-тиенилCO2MeOMe1 : 1.2154qBrPhCNOEt8 : 1d1 изомер164rBrPhPO(OMe)2OMe1.8 : 12:1174tBrPhCF3OEt2.4 : 11 изомер184uBr4-MeOC6H4CF3OEt1:11 изомер19E-4yBrPhPhOMe−e20E-4zBrPh4-O2NC6H4OMe−e214zbBrстирилCO2MeOMe−e224vBrCO2EtCF3OEt−e234ziBrMeCO2MeOMe−eРавновесные соотношения 4:5 и диастереомерное соотношение 5 измерены методом спектроскопии 1HЯМР с использованием CHBr2CHBr2 в качестве внутреннего стандарта.bРавновесные соотношения не были определены из-за протекания побочных реакций.cНагревание в бензоле при 80 C в присутствии K2CO3.dИзмерено при 20 C.eНе циклизуется при 100 C.a60Схема 19Смещение положения равновесия в сторону ациклического изомера 4 (схема18) в ряду CO2Me < P(O)(OMe)2 < CF3 << Ph иллюстрируется результатамиэкспериментов 4, 16, 17 и 19 таблицы 6, давших соответственно соотношенияазадиен/дигидроазет 1:1, 1.8:1, 2.4:1 и 1:0.
Вместе с тем, 1-цианозамещенныйазадиен 4q дал равновесную смесь с очень низким содержанием дигидроазета (8:1),из чего следует, что прямой зависимости константы равновесия от электронногоэффекта заместителя R2 нет.Природа заместителя R1 также играет важную роль в 1,4-циклизации 2азадиенов (схема 18). Введение сложноэфирной группы к атому С3 азадиена неспособствует его 1,4-циклизации в дигидроазет. Так, соединение 4v оказалосьустойчивым при кипячении в ксилоле в течение длительного времени. Такой жерезультат был получен в экспериментах с азадиеном 4zi (опыт 23), содержащим в 3положении метильную группу, а также с азадиеном 4zb (опыт 21) замещенным поположению 3 стирильным заместителем.
Картина кардинально меняется, когда уатома С3 появлялся ароматический заместитель. Так, 3-фенилзамещенныйбромазадиен 4k при 100 C дал равновесную смесь с дигидроазетом 5k всоотношении 1:1 (опыт 4). Введение донорного пара-метокси заместителя вбензольное кольцо в ещё большей степени смещает равновесие в сторонуциклической формы 5m (опыт 7). Аналогичная картина наблюдалась и длятиенилзамещенного субстрата (опыт 14). Факт стабилизирующего влиянияэлектронодонорного ароматического или гетероароматического заместителя надигидроазетовую форму можно объяснить эффектом его прямого полярногосопряжения с C=N связью кольца. Как и ожидалось, обратный результат,дестабилизация циклической формы, был зафиксирован при переходе к сильнымакцепторным заместителям, таким как циано- и нитрогруппа (опыты 10, 11).61Введение же в пара-положение фенильного заместителя при С3 атомов галогена (Сlопыт 8 и Br опыт 9) никак не отражается на положении равновесия 4⇄5.Влияние природы атома галогена при атоме C4 азадиена на соотношениеравновесных форм 4/5 отражено результатами экспериментов 46, а также 12 и 13таблицы 6.
Термолиз азадиенов 4k,l,zc показал, что замена брома на хлор приводитк существенной стабилизации азадиеновой формы 4, а введение иода смещаетравновесие в сторону дигидроазета 5. Причиной такой зависимости может быть какэлектронный, так и стерический эффект галогена: изменение (-I)-эффекта галогена(Cl > Br > I) и увеличение объема заместителя (Cl < Br < I). Чтобы понять, какой изэтих параметров контролирует 1,4-циклизацию азадиена, мы решили синтезироватьнегалогенированный аналог Z-4zj (схема 20), в котором атом водорода при C4, содной стороны, менее электроотрицателен, чем иод и по электронному эффектудолжен способствовать циклизации, а с другой стороны, он имеет меньший объем,чем хлор, и, следовательно, по стерическому эффекту он должен препятствоватьциклизации.Реакция азирина 1k с диметилдиазомалонатом 3f, проведенная в присутствииRh2(OAc)4, привела к двум стереоизомерам Z-4zj и Е-4zj в соотношении 1:1.5,полученных с общим выходом 81% (схема 20).
Изомеры были разделены методомколоночной хроматографии и оба подвергнуты термолизу в кипящем толуоле.Оказалось, что целевой изомер Z-4zj даже при длительном кипячении непретерпевал никаких изменений, в то время как Е-изомер дал дигидроазет 22a,который был выделен с выходом 53%.Схема 2062Полученный результат дает основание связывать влияние природы атомагалогена не азадиен-дегидроазетовую изомерию прежде всего со стерическимфактором, поэтому увеличение объема заместителя при С4 способствуетобразованию дегидроазета как по термодинамическим, так и кинетическимпараметрам.Такимобразом,изрезультатовописанныхвышеэкспериментовпоисследованию азадиен-дигидроазетовой изомерии следует что: 1,4-электроциклизация электронодефицитных 4-иод-, 4-бром- и 4-хлор-2азабутадиенов в 2,3-дигидроазеты является обратимым процессом;дляегореализациинеобходимоналичиедвухсильныхэлектроноакцепторных заместителей при атоме С1 и ароматического илигетероароматического заместителя при атоме С3, причем увеличение донорногохарактера последних способствует стабилизации дигидроазетовой формы; смещение равновесия в сторону дигидроазетовой формы в ряду Сl, Br, Iсвязана со стерическим эффектом атома галогена.3.4.2.
Синтез 3-галоген-2,3-дигидроазетовКакбылокарбоксилатовпоказаноиливразделе3.3.,реакция4-галоген-5-алкоксиизоксазоловс2-галоген-2Н-азирин-2α-диазокарбонильнымисоединениями может служить удобным методом синтеза электронодефицитных 4галоген-2-азабутадиенов с варьируемым количеством электроноакцепторных групп.Многие из них способны циклизоваться в 2,3-дигидроазеты – соединениямалодоступные, но привлекательные в качестве ценных синтетических блоков ипрепаратов, которые могут проявлять полезную биологическую активность.Равновесныйхарактер1,4-циклизациисинтезированныхгалогенированныхазадиенов при соотношении изомеров, как правило, не в пользу циклическойформы, может создать впечатление о бесперспективности использования не толькоэтого метода для их получения, но и бессмысленности их синтеза вообще.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
