Диссертация (1150126)
Текст из файла
Санкт-Петербургский государственный университетНа правах рукописиСметанин Илья АлексеевичЭЛЕКТРОНОДЕФИЦИТНЫЕ 4-ГАЛОГЕН-2-АЗАБУТА-1,3-ДИЕНЫ:ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В СИНТЕЗЕ АЗОТИСТЫХГЕТЕРОЦИКЛОВ02.00.03 – Органическая химияДиссертация на соискание ученой степеникандидата химических наукНаучный руководитель:д.х.н., проф. Новиков М. С.Санкт-Петербург2016ОГЛАВЛЕНИЕ1. ВВЕДЕНИЕ --------------------------------------------------------------------------------------- 42.
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР -------------------------------------------------------------------- 82.1. Реакции карбеноидов с 2Н-азиринами и изоксазолами ---------------------------- 82.2. Синтез и свойства электронодефицитных 2-азабута-1,3-диенов и ихвалентных изомеров, 2,3-дигидроазетов -------------------------------------------------- 192.2.1.
Методы синтеза 2-азабута-1,3-диенов ------------------------------------------- 192.2.2. Реакции 2-азабута-1,3-диенов ----------------------------------------------------- 222.2.2.1. Реакции циклизации 2-азабута-1,3-диенов -------------------------------- 222.2.2.2. Реакции 2-азабутадиенов с нуклеофилами -------------------------------- 242.2.2.3. Циклоприсоединение 2-азабута-1,3-диенов ------------------------------ 262.2.3.Методы синтеза 2,3-дигидроазетов ----------------------------------------------- 292.2.4. Реакции 2,3-дигидроазетов -------------------------------------------------------- 313. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ---------------------------------------------------------- 353.1. Цель работы и объекты исследования ------------------------------------------------ 353.2.
Синтезы исходных соединений -------------------------------------------------------- 383.2.1. Синтез метил-2-галоген-2Н-азирин-2-карбоксилатов ------------------------ 383.2.2. Синтез 4-галоген-5-метоксиизоксазолов ---------------------------------------- 393.2.3.
Синтез диазосоединений ----------------------------------------------------------- 413.3. Синтезы 4-галоген-2-азадиенов -------------------------------------------------------- 423.3.1. Синтезы 4-галоген-2-азадиенов из азиринов ----------------------------------- 423.3.2. Синтезы 4-галоген-2-азадиенов из изоксазолов ------------------------------- 553.4. Азадиен-дигидроазетовая валентная изомерия и синтезы галогенированных инегалогенированных 2,3-дигидроазетов -------------------------------------------------- 573.4.1. Азадиен-дигидроазетовая валентная изомерия -------------------------------- 573.4.2.
Синтез 3-галоген-2,3-дигидроазетов --------------------------------------------- 633.4.3. Синтез негалогенированных 2,3-дигидроазетов ------------------------------ 643.5. 1,5-экзо-триг-циклизация 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиенов в 2,5дигидрооксазолы ------------------------------------------------------------------------------- 703.6.
Кислотно-катализируемая 1,5-циклизация 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиенов----------------------------------------------------------------------------------------------------- 783.7. Нуклеофил-инициируемые циклизации 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиенов - 813.8. Исследование 2,3-дигидроазетов на противоопухолевую активность -------- 8724. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ -------------------------------------------------------- 924.1. Синтез исходных соединений ---------------------------------------------------------- 934.1.1. Синтез метил-2-галоген-2Н-азирин-2-карбоксилатов 1а−j ----------------- 934.1.2.
Синтезы 4-галоген-5-метоксиизоксазолов 2a−l ------------------------------ 1004.1.3. Синтез диазосоединений 3аk --------------------------------------------------- 1094.2. Общие методики синтеза 2-азадиенов 4 и 2,3-дигидроазетов 5 --------------- 1094.3. Общая методика синтеза негалогенированных 2,3-дигидроазетов 22b−q--- 1384.4. Общая методика синтеза дигидрооксазолов 24ae ------------------------------- 1484.5. Методики проведения кислотно-катализируемых 1,5-циклизаций 1-ацил-4галоген-2-азабутадиенов 4a−c,s ------------------------------------------------------------ 1534.6. Общая методика проведения реакций 1-ацил-4-галоген-2-азабута-1,3-диенов4a,b,ej с нуклеофилами -------------------------------------------------------------------- 1565.
ВЫВОДЫ -------------------------------------------------------------------------------------- 166СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ------------------------ 168СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ---------------------------------------------------------------------- 170ПРИЛОЖЕНИЕ ---------------------------------------------------------------------------------- 17931. ВВЕДЕНИЕСовременные потребности медицины и новых технологий в разнообразных посвоей функциональности соединениях гетероциклического ряда с полезнымихимическими, физическими, физико-химическими и биологическими свойствами,обусловливают актуальность поиска новых методов синтеза гетероциклов и, впервую очередь, азотсодержащих циклических систем.
Одним из эффективныхподходов к решению этой проблемы является разработка новых гибких,многофункциональных синтетических блоков, обеспечивающих выход на широкийнабор азагетероциклических систем за счет селективных и атом-экономныхреакций циклообразования. Такими молекулярными системами, обратившими насебя пристальное внимание химиков-синтетиков в последние полтора десятилетия,оказались азаполиеновые соединения и, в частности, структуры, содержащие 2азабута-1,3-диеновый фрагмент. Основная область применения этих соединений,используемых как в виде стабильных веществ, так и в качестве неустойчивыхинтермедиатов, сфокусирована на синтезе 5- и 6-членных азотистых гетероциклов,причем подавляющее большинство реакций, лежащих в основе этих методов, – этореакции циклоприсоединения. В последнее десятилетие появились работы, авторыкоторыхпредложилиновыепринципыформированиянекоторыхгетероциклических систем, в частности, пиридинового, 2Н-1,3- и 1,4-оксазиновогоряда, на основе 2-азабута-1,3-диеновых синтетических блоков, включающиереакции циклизации перициклического и псевдоперициклического типа.
Внастоящий момент сложилось мнение, что подвергаться таким превращениямспособны только электронодефицитные 2-азабута-1,3-диены, содержащие одну илинесколько сильных электроноакцепторных групп. Развитием этого перспективногонаправления, может быть «подключение» к арсеналу этих методов новых типовциклизаций электронодефицитных 2-азадиенов, за счет введения активныхфункциональных групп в азадиеновый фрагмент, способных участвовать в реакцииили осуществлять их регио- или стереоконтроль.
В качестве таких функций могутвыступать галогены: хлор, бром и иод, которые, с одной стороны, являютсяхорошими уходящими группами, а с другой ‒ могут использоваться для тонкойнастройки активностей реакционных центров в 2-азабутадиене, а также его4геометрии.Такимобразом,исследованиехимииэлектронодефицитныхгалогенсодержащих 2-азабута-1,3-диенов как потенциальных синтетических блоковдля формирования 46-членных гетероциклов является важной и актуальнойзадачей.Цель работы и решенные задачи. Целью диссертационной работы явиласьразработка эффективных методов синтеза электронодефицитных 4-галоген-2азабута-1,3-диенов как субстратов для получения высокофункционализированных45-членных азотистых гетероциклов, представляющих интерес для синтетическойорганической и медицинской химии.Для достижения поставленной цели в работе были решены следующие задачи:1.
разработаны и оптимизированы методики синтезов электронодефицитных 4бром-/4-хлор-/4-иод-2-азабута-1,3-диенов Rh(II)-катализируемыми реакциями αдиазокарбонильныхсоединенийсалкил-2-бром/2-хлор-2Н-азирин-2-карбоксилатами или с 4-бром-/4-хлор-/4-иод-5-алкоксиизоксазолами;2. исследовано влияние заместителей в 4-галоген-2-азабута-1,3-диенах на 1,4электроциклизацию в 2,3-дигидроазеты;3. разработана двухстадийная методика синтеза термически и гидролитическиустойчивых 2,3-дигидроазет-2,3-ди-/2,2,3-трикарбоксилатов из 2-бромазириновили4-бромизоксазоловпосхеме«образование4-бром-2-азадиена/1,4-циклизация/гидродебромирование в системе Bu3SnH/AIBN»;4. синтезированы представители негалогенированных 2,3-дигидроазет-2,2,3-дитрикарбоксилатов,продемонстрировавшиенаклеткахлинииTHP-1значительную разницу между апоптозным и некротическим потенциалом привысоком уровне цитотоксичности;5.
изучена 1,5-экзо-триг-циклизация енолизующихся 1-ацил-4-галоген-2-азабута1,3-диенов в 5-алкилиден-2,5-дигидрооксазолы в термических и каталитическихусловиях;6. изучена восстановительная перегруппировка электронодефицитных 4-бром-2азабута-1,3-диенов в пирролин-2-оны;57. исследована 1,5-циклизация 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиенов в производные 1пирролина и 6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ена, инициируемая N- и Sнуклеофилами.Содержание работы. Диссертация состоит из введения, литературногообзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, спискасокращений и условных обозначений, списка цитированной литературы иприложения. Литобзор сотоит из двух частей, первая из которых посвященареакциям карбеноидов переходных металлов с 2Н-азиринами и изоксазолами, авторая синтезу и свойствам электронодефицитных 2-азабута-1,3-диенов и ихвалентных изомеров, 2,3-дигидразетов.
В следующем разделе работы представленырезультаты по разработке методов синтеза электронодефицитных 4-галоген-2азабута-1,3-диенов, галогенированных и негалогенированных 2,3-дигидроазетов.Кроме того, в этом разделе проанализированы результаты исследованиятермических 1,4- и 1,5-циклизаций 2-азабутадиенов, а также их каталитических инуклеофил-инициируемых 1,5-циклизаций. В конце раздела представлены данныеиспытаний на противоопухолевую активность производных ряда 2,3-дигидроазета.В третьем разделе работы представлены методики синтезов, физическиехарактеристики и спектральные данные полученных соединений.Апробация работы.
Результаты работы представлены в 14 публикациях (3статьях и тезисах 11 докладов). Статьи опубликованы в международных журналахTetrahedron Letters (2012, vol. 53, P. 5777–5780); Tetrahedron (2015, vol. 71, P. 4616–4628) и Organic & Biomolecular Chemistry (2016, vol. 14, P. 4479–4487). Материалыработы были доложены на 9 конференциях: V Всероссийской конференциистудентов и аспирантов «Химия в современном мире» (Санкт-Петербург, 2011); The5th International Symposium «The chemistry of aliphatic diazo compounds: advancesand outlook» (Saint-Petersburg, 2011); International Congress on Organic Chemistry(Kazan 2011); Fronteirs of Organometallic Chemistry, FOC-2012 and 2nd TaiwanRussian Symposium on Organometallic; VI Всероссийской конференции молодыхученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии инаноматериалам «Менделеев-2012» (Санкт-Петербург, 2012); VII Всероссийскойконференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием6по химии и наноматериалам «Менделеев-2013» (Санкт-Петербург, 2013); VIIIВсероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов смеждународным участием по химии и наноматериалам «Менделеев-2014» (СанктПетербург, 2014); Всероссийской конференции с международным участием«Современные достижения химии непредельных соединений: алкинов, алкенов,аренов и гетероаренов» (С.-Петербург, 2014); VI Международной конференциямолодых ученых «Органическая химия сегодня» InterCYS-2014 (Санкт-Петербург,2014); V научно-технической конференции студентов, аспирантов, молодых ученыхсмеждународныморганическойхимииучастием,СПбГТИприуроченная(ТУ)Б.И.к80-летиюИонинаипроф.кафедрыоткрытиюНИЛ«Каталитические технологии» (Санкт-Петербург, 2015); International Symposium«Cancer Autoimmunity 2016» (Varadero, 2016).72.
ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР1Настоящееорганическихисследованиесоединений,связываетцентроммеждусобойнескольковниманиясредикоторыхклассовявляютсяэлектронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены. Методы их синтеза, которыепредложенывгенерированныхработе,изоснованынаизвестныхдиазокарбонильныхреакцияхсоединений,скарбеноидов,2Н-азиринамииизоксазолами, им и посвящена первая часть литературного обзора. С другойстороны,4-галоген-2-азабута-1,3-диенывпроцессеисследованияпоказалинеобычную реакционную способность, она открыла простой доступ к некоторым45-членным азотистым гетероциклам, среди которых особо уникальнымиявляются 2,3-дигидроазеты. Поэтому во вторую часть этого раздела включен анализдругих, «некарбеноидных» методов синтеза 2-азабута-1,3-диенов, их основныххимических свойств, а также методов синтеза и свойств их валентных изомеров,2,3-дигидроазетов.2.1.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
