Диссертация (1150126), страница 4

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 4)

Ростовского [42]. Это необычное превращение, катализируемое как кислотамиЛьюиса, так и Брёнстеда (стадия А), также можно отнести к нуклеофилинициируемым циклизациям 2-азадиенов. По мнению авторов, ключевой стадиейвсего процесса является нуклеофильное присоединение воды по С=N-связиазадиенаE-97,активированногокислотнымкатализатором.Последующаяциклизация по карбонильному атому углерода ацетильной группы (стадия В),кислотно-катализируемое элиминирование воды в промежуточном диоле 98 (стадияС), 1,5-сигматропный сдвиг сложноэфирной группы (стадия D) и таутомеризация(стадия Е) в конечном итоги приводят к образованию пирролина 99 сколичественным выходом.2.2.2.3. Циклоприсоединение 2-азабута-1,3-диеновНаиболее изученными межмолекулярными реакциями электронодефицитных2-азабута-1,3-диенов являются реакции (4+2)-циклоприсоединения, приводящие кпроизводным пиридина.

Так, в работе [43] исследовалась реакция Дильса-Альдерамежду 2-азадиенами 100 и напряженными циклоалкенами, такими как трансциклооктен и цис/транс-циклооктадиен.26В этой же работе было показано, что электронодефицитный диен 101 невступает в реакцию с менее напряженным норборнадиеном даже в кипящемтолуоле. Однако соответствующий циклоаддукт удалось получить, когда реакциюпровели в системе (Et2OLiClO4).Азадиен 102, незамещенный по атому С4 азадиенового фрагмента, легкодимеризуется в присутствии хлористого алюминия [44], давая циклоаддукт 103,который ароматизуется с разрывом связи CN, что приводит к пиридину 104.Похожая реакция описана в работе [45], в которой азадиены 105присоединяется к С=С связи N-алкенилфосфазена 106 с образованием в конечномитоге дигидропиридинов 107.27Известны примеры циклоприсоединения акцепторных азадиенов к енаминам.β-Енаминоэфиры 109 региоселективно присоединяются к азадиенам 108, давая вконечном итоге пиридины 111 с хорошими выходами [46].Существенноменьшеизвестнопримеров1,3-диполярногоциклоприсоединения с участием 2-азабута-1,3-диенов, которое может протекать какс участием связи С=С, так и связи C=N.

Как показано в работах [47, 48], в которыхизучались реакции азадиенов 112 с нитрилоксидами и диазометаном, активностькратной связи в азадиене определяется главным образом ее стерическойдоступностью.Реакции азадиенов с диазометаном исследовались также в работах [49, 50],результаты которых показали, что в зависимости от количества и природызаместителейвположении4азадиена113реакцияприводитлибокиндивидуальным триазолинам 114, либо к смеси их изомеров. В некоторых случаяхудалось выделить продукты присоединения второй молекулы диазометана,триазолины 115.28Особо следует отметить, что реакции (2+2)-циклоприсоединения для 2азадиенов неизвестны.2.2.3.Методы синтеза 2,3-дигидроазетов2,3-Дигидроазеты представляют собой валентные изомеры 2-азабута-1,3диенов. Поскольку в настоящем исследовании этим соединениям отводится особоевнимание, ниже представлен краткий анализ химии этих соединений.Ещё в 6070 годы прошлого века 2,3-дигидроазеты были относительномалоизвестны, и, хотя эти соединения все еще не так доступны, как их трехчленныеаналоги 2Н-азирины, в последние десятилетия они все чаще становятся объектамиисследований.Существуютчетыреосновныхподходакформированиюдигидроазетового цикла: а) из азетидинового предшественника, б) расширениемтрехчленного цикла,в) реакциейциклоприсоединенияиг) циклизациейациклического предшественника.

В данном обзоре не будут рассматриватьсямногочисленные и хорошо известные синтезы 2,3-дигидроазетов, содержащихгетероатомный заместитель при кратной связи, которые в основном синтезируют из-лактамов.Известен единственный пример синтеза 2,3-дигидроазетов с использованиемреакцииэлиминированиявазетидиновомпредшественнике.Этосинтезпростейшего, незамещенного дигидроазета 117 [51]. Это соединение, стабильнониже -70 ºC, но быстро полимеризуется при комнатной температуре, а также вприсутствииследовкислородаиликислоты.Онобылосинтезированодегидрохлорированием N-хлоразетидина 116 при пониженном давлении.29Хасснером и соавторами предложен метод синтеза 2,3-дигидроазетов с Сзаместителями при атоме С2, путем расширения циклопропанового кольца вциклопропилазидах 118 в условиях пирролиза [46]. Следует, однако, обратитьвнимание на очень ограниченное применение этой реакции, позволяющее получатьтолько 3,3-дихлорзамещенные дигидроазеты 119, по-видимому, по причинедоступности гем-дихлорзамещенных циклопропилазидов.Следующую группу методов объединяет реакция (2+2)-циклоприсоединения.Авторы работы [53] сообщили о возможности синтеза дигидроазетов 121 сарильным заместителем в четвертом положении кольца через фотохимическоециклоприсоединение алкенов к арилцианидам 120.В работе [54] дигидроазет 125 был синтезирован с умеренным выходом изалкена 123 и оксазинона 122.

Фотохимическое (2+2)-циклоприсоединение напервой стадии дает бициклическое производное 124, которое в условиях термолизапретерпевает ретро-реакцию Дильса-Альдера.Известны примеры образования 2,3-дигидроазетов 128 в реакции (3+1)циклоприсоединения нитрил-илидов 127, полученных из оксазафосфолов 126, кизонитрилам [49].30Ниже представлен известный способ формирования 2,3-дигидроазетовогоцикла из ациклического предшественника.В публикациях японских исследователей [56, 57] описан синтез 2,3дигидроазетов 130 через фотохимическую циклизацию -дегидрофенилаланинов129 и некоторых родственных соединений.

Было установлено, что выходыдигидроазетов130довольносильнозависятотструктурыN-ацильногозаместителя, достигая максимальных значений для бензоильных производных.И наконец, известен единственный пример синтеза 2,3-дигидроазета 9 путем1,4-электроциклизации 2-азабута-1,3-диена 8 [12] (см. раздел 2.1., стр. 10).2.2.4. Реакции 2,3-дигидроазетовК началу этого исследования подавляющая часть известных трансформаций сучастием 2,3-дигидроазетовой системы относилась к субстратам с гетероатомнымизаместителями при атоме С2: амино-, алкокси- и сульфанильными группами, атакже к 2,3-дигидроазет-N-оксидам.

Наибольший интерес вызывали реакции 2,3дигидроазетов с различными электрофильными реагентами, которые приводилилибо к продуктам присоединения с раскрытием четырехчленного цикла, либо кпродукту циклоприсоединения по связи C=N.Ниже представлены две реакции первого типа. При обработке дигидроазета131 бензоилхлоридом был получен амид 133 [58]. Реакция протекает черезобразование ацилиминиевой соли 132, гидролиз которой проходит с разрывом связиС=N и образованием конечного амида 133.31Образованием цвиттер-иона 135, который далее претерпевает раскрытие 4членного цикла, объясняют результат реакции 4-алкокси-2,3-дигидроазетов 134 сдиметилацетилендикарбоксилатом (DMAD), в результате которой образуютсяизомерные 3-азагексатриены 136 [59].К реакциям циклоприсоединения дигидроазетов можно отнести синтезпроизводныхазабицикло[3.2.0]гептана139из2,3-дигидроазетов137ициклопропенонов 138 [60].

Эти соединения далее могут быть переведены взамещенные пиридины 140 с хорошими выходами.По сходной схеме, но с участием нитрилоксидов в качестве 1,3-диполей,авторы работы [61] получали 1,2,4-оксадиазолы 142. Нитрилоксиды генерировалидегидрохлорированием оксимов 141.32В работе [62] представлен пример присоединения тозилизоцианата к 4метоксизамещенным дигидроазетам 143, приводящего к 2:1 аддуктам 144.По своим химическим свойствам 4-алкил- или арилзамещенные 2,3дигидроазеты во многом напоминают циклические имины.

Например, дигидроазет9гидролизуетсядоβ-аминокетона145ивосстанавливаетсялитийалюминийгидридом до азетидина 146 [12].Простейший дигидроазет 117, устойчивый только при низкой температуре,также восстанавливается алюмогидридом лития до азетидина 147, а при обработкесинильной кислотой дает азетидин-2-карбонитрил 148 [51].33Интересно,что2,3-дигидроазет117претерпеваетэлектроциклическоераскрытие цикла в 2-азабутадиен 149 в жестких условиях пиролиза при 450 οС.Таким образом, анализ литературных данных показывает, что реакцииазиринов и изоксазолов с родиевыми карбеноидами, генерируемыми из доступныхдиазосоединений и 1,2,3-триазолов, представляют собой перспективный подход кполифункциональным гетероциклическим и ациклическим соединениям и, вчастности, к 2-азабута-1,3-диенам  ценным полупродуктам, востребованным ворганическом синтезе.

При наличии в этих соединениях дополнительныхфункциональных групп, они начинают проявлять уникальную реакционнуюспособность. В связи с этим, особый интерес представляют галогенированные 2азабута-1,3-диены,открывающиеновыеперспективывразвитииэтогосинтетического направления. Разработке методов синтеза 4-галоген-2-азабута-1,3диенов на основе реакций диазосоединений с азиринами и изоксазолами и ихиспользованию в синтезе 45-членных гетероциклов посвящен следующий разделработы.343.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ3.1. Цель работы и объекты исследованияЦель настоящей работы заключалась в разработке эффективных методовсинтеза электронодефицитных 4-галоген-2-азабута-1,3-диенов как субстратов дляполучения высокофункционализированных 45-членных азотистых гетроциклов,представляющих интерес для синтетической органической и медицинской химии.Основываясь на анализе литературных данных по методам синтеза 2азадиеновых систем (раздел 2.1. и 2.2.), для получения 4-галогенированныханалогов 4 (схема 1) были выбраны методы, основанные на реакциях Rh(II)карбеноидов, генерируемых из диазосоедиений 3, с азиринами 1 и изоксазолами 2.Схема 1Задачи, которые предстояо решить в рамках этого исследования, былиследующими:а) синтез исходных 2-галогензамещенных азиринов 1 и 4-галогензамещенныхизоксазолов 2, включая неизвестные соединения, а также синтез диазосоедиений 3;б) поиск оптимальных условий получения 4-галоген-2-азадиенов 4 длякаждогометода(азириновогоиизоксазольного),иопределениеграницприменимости обоих подходов;в) изучение термических и каталитических реакций азадиенов 4, исследованиемеханизмов новых процессов гетероциклизаций с привлечением квантовохимических расчетов, а также оценка синтетической значимости этих реакций иперспективности получаемых продуктов для скрининга на протвоопухолевуюактивность.Формулировка цели определила разделение текущего раздела рукописи на тритесно связанные между собой части.

Характеристики

Список файлов диссертации