Диссертация (1150126), страница 5

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 5)

В первую часть вошли эксперименты по35синтезу азириновых и изоксазольных субстратов для получения целевых азадиенов,а также разработка методов синтеза самих азадиенов 4. Вторая часть включаетисследование термических и каталитических гетероциклизаций 4-галоген-2азадиенов 4 и изучение особенностей их протекания и механизмов. И в последнейчасти представлены результаты биоиспытаний некоторых синтезированныхсоединений на противоопухолевую активность.Для решения поставленных задач были синтезированы азирины 1aj (схема2), изоксазолы 2al (схема 3) и диазосоединения 3ao (схема 4).

Азириновый рядпредставляет собой 2-бром- и 2-хлоразирин-2-карбоксилаты с различнымизаместителями в положении 3: арильные, гетарильные, этоксикарбонильный истирильный.Схема 2В массив изоксазолов 2al были включены в основном 4-бромзамещенные 3арил-5-метоксиизоксазолы, а также по одному 4-иод- (2j) и 4-хлорзамещенномуаналогу (2k) и 4-бром-3-метил 5-метоксиизоксазол (2l).36Схема 3Круг исследованных диазосоединений охватывает диазоэфиры с различнымизаместителями ацильного, арильного, перфторалкильного, алкоксикарбонильного идиметоксифосфорильного типа, а также некоторые диазокетоны (3i,m).

Висследуемый ряд был также включен циклический аналог: диазодиэфир 3n.Схема 4373.2. Синтезы исходных соединений3.2.1. Синтез метил-2-галоген-2Н-азирин-2-карбоксилатовМетил-3-арил-2-галоген-2Н-азирин-2-карбоксилаты 1аj были синтезированыв четыре стадии по известной методике [63], схема которой приведена ниже (схема5). Действием насыщенного раствора щелочи на соль трифенилфосфония,полученную из метил-2-хлорацетата и трифенилфосфина, был синтезированметоксикарбонилметилен(трифенил)фосфоран[64].Егоацилированиесоответствующим хлорангидридом дало фосфоранилидены 6ag с хорошимивыходами [65].

На следующей стадии действием N-галогенсукцинимида итриметилсилилазида (TMSN3) на фосфоранилидены происходило генерированиегалогенвинилазидов 7aj. Некоторые азиды уже в условиях реакции циклизуются вцелевыеазирины1аj,которыебыливыделеныметодомколоночнойхроматографии. Галогеназиды производные фумаровой и малеиновой кислоттермически более стабильные соединения, они могут быть выделены в виде смесиизомеров, и хранится при 20 C в течение нескольких дней.

Полная конверсия всоответствующие азирины 1h,i наблюдалась за 1 ч при кипячении их разбавленногорастворавн-гептане.Соединения1h,i,содержащиеакцепторнуюэтоксикарбонильную группу при С=N связи, оказались крайне неустойчивыми насиликагеле. Однако, как выяснилось, такие азирины могут успешно использоватьсяи в неочищенном виде. В случаях гетарил- и стирилзамещенных субстратов длядостижениямаксимальныхвыходовазириновреакционнуюсмесьпередтермолизом следует очищать от трифенилфосфиноксида, профильтровав её черезслой силикагеля.

Отметим, что азирины 1а,b были получены с выходами нижелитературных [63], что объясняется более высокой степенью чистоты препаратов,впервые полученных не в маслообразном, а в кристаллическом виде.38Схема 5Таблица 1. Синтез азиринов 1аj11a1b1c1d1e1f1g1h1i1jHalBrClBrBrBrClBrBrClBrRPhPh4-MeOC6H42-нафтилфуран-2-илфуран-2-илтиофен-2-илCO2EtCO2EtстирилВыход 1, %45524640313533не выделялине выделяли46Впервые были получены и полностью охарактеризованны 2-галоген-2Назирин-2-карбоксилаты, содержащие π-донорные гетероарильные заместители приатоме С3 1eg, а также 3-(2-нафтил)- 1d, 3-(4-метоксифенил)- 1с и 3-стирил-2Назирин 1j.3.2.2. Синтез 4-галоген-5-метоксиизоксазоловСинтез изоксазолов осуществляли в две стадии по приведенной ниже схеме(схема 6).

Изоксазолоны 8aj получали кипячением водно-этанольного растворасоответсвующегоβ-кетоэфираигидрохлоридагидроксиламина[66].Метилирование изоксазолонов 8aj эфирным раствором диазометана с хорошимивыходамидалоизоксазолы9aj[67],которыеочищаликолоночнойхроматографией от побочного продукта N-метилирования, образующегося в39незначительных количествах. Хлорирование 3-фенил-5-метоксиизоксазола сульфурилхлоридом [68] и его иодирование N-иодсукцинимидом [67] проводили поизвестным методикам, в результате чего галогениды 2j,k были получены схорошими выходами (схема 6).Схема 6Таблица 2. Синтез 4-бром-5-метоксиизоксазолов 2аi,l22a2b2c2d2e2f2g2hRPh4-MeOC6H44-MeC6H42,4-MeC6H34-СlC6H44-BrC6H44-NCC6H44-O2NC6H4822i2lВыход 2, %8688936373798785Me5240Бромирование N-бромсукцинимидом в уксусной кислоте осуществляли поизвестной методике, описанной для 3,5-диарилзамещенных аналогов 2 [69].

Как иследовало ожидать, замена ароматического заместителя в пятом положении наметоксигруппу способствовала реакции электрофильного галогенирования. Так приумеренном нагревании с хорошими выходами удалось получить изоксазолы 2аl(таблица 2). Вместе с тем, в этих условиях синтез изоксазола 2d в значительнойстепени сопровождался образованием побочных продуктов. Возможно, для этогосубстрата при повышенных температурах реализуется конкурентное радикальноебромирование метильных групп в бензольном кольце, что и объясняет наблюдаемоеобразование смеси продуктов. Оптимальные же условия для синтеза изоксазола 2dбыли достигнуты при снижении температуры реакции до комнатной. Отметим, чтосоединения 2bi,l были получены впервые.3.2.3. Синтез диазосоединенийДиазосоединения 3аk были синтезированны реакцией диазопереноса изсоответствующих карбонильных соединений действием тозилазида в присутствииоснования [70, 71, 72] (схема 7, табл.

3). Диазосоединения 3g,j,m–o использовалисьготовыми.Схема 7Таблица 3. Синтез диазосоединений 3аf,h,i,k,l3abcdefhiklR1COMeCOCH2ClCOPhCOPh4-NCC6H4COCO2MePO(OMe)2COMePh4-O2NC6H4R2OEtOEtOEtOMeOMeOMeOMeMeOMeOMeОснованиеEt3NEt3NEt3NEt3NEt3NEt3NNaHEt3NDBUDBUВыход 3, %81828791889478867876413.3. Синтезы 4-галоген-2-азадиенов3.3.1. Синтезы 4-галоген-2-азадиенов из азириновВнастоящемразделепредставленырезультатыисследованияRh(II)-катализируемой реакции 2-галоген-2Н-азирин-2-карбоксилатов 1aj с диазокарбонильными соединениями 3ao как возможного синтетического метода формирования 4-галоген-2-азадиеновой системы с заданным количеством электроноакцепторных групп.Опираясь на полученные ранее нашей научной группой данные по Rh(II)катализируемым реакциям негалогенированных арилазиринов с диазокарбонильными соединениями (раздел 2.1.), для 2-галоген-2Н-азирин-2-карбоксилатов 1ajмы допускали три возможных сценария их взаимодействия с Rh(II)-карбеноидами:либо образование устойчивого 2-азадиена 4 (схема 8, путь а), либо 2,3дигидроазета 5 (схема 6, путь б), либо 2Н-1,4-оказсазина (схема 6, путь в).

Причемазадиеновый продукт логично было бы ожидать при использовании α-диазоэфиров,дигидроазетовый  диазомалонового эфира и его аналогов, а производное 1,4оказсазина – это практически единственный и неизбежный, как мы полагали,продукт реакции α-диазокетоэфиров.Схема 8Поскольку нашей первоочередной задачей был синтез широкого рядагалогенированныхконтролируемыхазадиенов4длягетероциклизациях,ихбылодальнейшегорешеноиспользованияначатьвисследованиетестированием, казалось бы, наименее пригодной для этой реакции бромазирина 1aс этилдиазоацетоацетатом 3a.

Первые же эксперименты показали, что вопреки42ожиданиям в ней не реализуется путь в, и она может оказаться вполне пригоднойдля получения азадиена 4a при определенных условиях ее проведения. Так, послемедленного добавления раствора диазосоединения 3a (3 экв.) к кипящему растворуазирина 1а и 2 мол.% Rh2(OAc)4 в безводном 1,2-дихлорэтане (DCE) ипоследующего хроматографического разделения реакционной смеси на силикагелебыли получены азадиен 4а и смесь (1:1) диастереомерных дигидроазетов 5а свыходами 43 и 22%, соответственно (метод А) (схема 9).Стереизомерные дигидроазеты 5а – это продукты 1,4-электроциклизацииазадиена 4а, протекающей при повышенной температуре, что и было подтвержденоотдельным экспериментом, описанным в разделе 3.4.

Логично было предположить,что уменьшение времени реакции 1а с 3а, легко проходящей только притемпературе свыше 70 С, должно приводить к увеличению доли азадиенаотносительно дегидроазета. Действительно, выход азадиена 4а существенноповышается, если использовать другой порядок смешения реагентов: добавление 2мол. % Rh2(OAc)4 непосредственно к кипящему раствору 1а (1 экв.) и 3а (3 экв.) вDCE с быстрым охлаждением реакционной смеси сразу по окончании разложениядиазосоединения ( 30 сек) (метод Б).

В этом случае дигидроазет 5а образовывалсятолько в следовых количествах, а азадиен 4а был выделен с выходом 62%.Схема 9Принимая во внимание обнаруженную термическую лабильность 4-галоген-2азадиенов, содержащих три акцепторных заместителя в положениях 1, 1 и 4, мыпровели аналогичные реакции азиринов 1aj c диазокетоэфирами3ae,диазомалоновым эфиром 3f и его аналогами 3g,h,j, диазоэфирами 3k,l,диазодикетоном 3i и диазокетоном 3m (схема 10, таблица 4), используя43преимущественно метод Б, невзирая на то, что полная конверсия азирина здесьпорой требовала заметно большего расхода диазосоединения, чем в методе А.Во всех случаях, кроме экспериментов 27 и 28 (таблица 4) с азиринами 1h,i, 2азадиен образуется в виде одного E изомера по связи С=С.

Структура полученныхсоединений ряда 4 и 5 подтверждена данными спектроскопии 1Н, 13С ЯМР и HRMS.Из данных ЯМР спектров следует, что в растворах 4 существует подвижноеравновесие между Z и E изомерами относительно связи C=N: метоксильныепротоны в спектрах 1Н ЯМР и карбонильные атомы углерода метоксикарбонильныхгрупп в спектрах13С ЯМР соединений 4, полученных из диазосоединений 3f,i,магнитно эквивалентны. Этот факт хорошо согласуется с результатами расчетовбарьеров N-инверсии ряда иминных систем, показавших низкие значения дляиминов с акцепторными заместителями при атоме азота [73] Одним из наиболеехарактерных сигналов дигидроазетов 5 является низкопольный сигнал иминиевогоатома углерода С4 в области 185 м.

Характеристики

Список файлов диссертации