Диссертация (1150126), страница 10

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 10)

Для его нейтрализации в бензольныйраствор азадиена 4g был добавлен прокаленный K2CO3, и проведен термолиз при80 C. Оказалось, что в этом случае азадиен 4g гладко циклизуется в дигидроазет5g, давая равновесную смесь 4g/5g состава 3:1 (таблица 6, опыт 3). В случае жеазадиенов 4a,b добавка K2CO3, к сожалению, не улучшила выходы продуктов 1,4циклизации, а, наоборот, привела к трудно идентифицируемой смеси, вообще несодержащей дигидроазетов 5a,b. Мы предположили, что ацильная группа вположении 4 галогенированного азадиена 4, в отличие от аналогичной ситуации снегалогенированными аналогами (раздел 2.1., стр. 12), может обусловливать какиетоновыепревращения,которыевиспользованныхусловияхпротекаютнеселективно.

Действительно, такие реакции были обнаружены, и одной из нихоказалась1,5-экзо-триг-циклизация1-ацил-2-азабута-1,3-диеновв2,5-дигидрооксазолы, которая обсуждается в следующем разделе.3.5. 1,5-экзо-триг-циклизация 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиенов в 2,5дигидрооксазолыПоиск иных, отличных от 1,4-циклизации, путей превращения 4-ацил-4галогензамещенных азабутадиенов решено было начать с термолиза азадиена 4za,который содержит только один акцепторный заместитель при атоме C1, чтополностью исключает 1,4-циклизацию в 2,3-дигидроазет 5za (схема 26). Планируяэтот эксперимент, мы не исключали возможности 1,6-циклизации этой азадиеновойсистемы в 2Н-1,4-оксазин 23, характерной для негалогенированных аналогов.Однако после шести часов кипячения толуольного раствора азадиена 4za дажеследов оксазина 23 в реакционной смеси обнаружено не было, а вместо него70методомколоночнойхроматографиибыливыделеныдиастереомерные5-метиленоксазолины 24a с общим выходом 93%.

Они были разделены, и ихструктура была установлена с помощью стандартных спектральных методов. Дляопределения относительной конфигурации стереоцентров этих соединений былпроведен рентгеноструктурный анализ изомера с большим значением Rf(гексанEtOAc), установивший его rel-(R,R)-конфигурацию (рисунок 5).Схема 26Образование 5-метиленоксазолинов 24a, вероятней всего, происходит черезенолизацию азадиена и последующую 1,5-экзо-триг-циклизацию образовавшегосяенола.Рисунок 5. Структура соединения (RS,RS)-24a по данным РСАВ случае азадиенов с двумя акцепторными заместителями в положении 1, вчастности,тех,которыеполучаютсяиздиазоацетоацетатов3a,bилидиазоацетилацетона 3i, эта термическая реакция протекает не так однозначно иприводит к сложной смеси продуктов. Однако при добавлении к растворам71азадиенов4za,4a,d,sвдихлорметанедиазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена(DBU)каталитическогореакцияпроходитколичествапри1,8-комнатнойтемпературе за 15 минут, давая хорошие выходы 5-метиленоксазолинов 24аd(схема 27, таблица 9).

Примечательно, что хорошего выхода оксазолина 24b удалосьдостичь даже несмотря на гидролитическую неустойчивого азадиена 4d (таблица 9,опыт 3), который вводился в реакцию без хроматографической очистки. ZКонфигурациюсвязиС=Свсоединении24dопределилиметодомрентгеноструктурного анализа (рисунок 6).Рисунок 6. Структура соединения (RS,RS)-24c по данным РСАСхема 27Таблица9.DBU-катализируемаяциклизацияазадиенов4za,a,d,s,Z-4zjвоксазолины 24a−eОпытАзадиен 4 XR1R2R3R414zaBrPhMePh24aBrCO2Et Me34d45aбR5Выход 24, %dr (RS, RS)/(RS, SR)aMe H95 (a)1.4 : 1PhMe H88 (b)2:1BrCO2Et CH2Cl PhMe Cl70 (c)б5.5 : 14sBrCOMe MePhMe H85 (d)2:1Z-4zjHCO2Et MeMe EtH78 (e)Диастереомерное соотношение 24 измерено методом 1H ЯМР спектроскопии.Выход соединения 24с в расчете на азирин 1a.72Для оценки общности этой циклизации и влияния галогена в 2-азадиене на еепротекание нами был синтезирован негалогенированный азадиен Z-4zj поизвестнойметодике[13].ЕгоциклизациявприсутствииDBUдаланегалогенированный оксазолин 24e с выходом 78%.

Таким образом, эта 1,5-экзотриг-циклизация1-ацил-2-азабутдиеновявляетсядостаточнообщейихарактерной для широкого ряда енолизирующихся и устойчивых при комнатнойтемпературе 1-ацил-замещенных 2-азадиенов.По-видимому, эта реакция может катализироваться самыми разнообразнымиазотистыми основаниями. Помимо DBU для каталитической циклизации азадиена4za в пирролин 24a нами был протестирован вторичный амин, пиперидин. Кнашему удивлению, наряду с целевым пирролином 24a, образовавшимся в видесмеси диастереомеров в соотношении 3:1 (40%), образовался аддукт 25,выделенный методом колоночной хроматографии с выходом 45% (схема 28).

Этосоединение является продуктом формального присоединения пиперидина кэкзоциклической кратной связи метиленпирролина 24a. Однако отдельныйэксперимент показал, что непосредственного присоединения пиперидина к 2,5дигидрооксазолу 24а в условиях реакции не происходит. Его образование хорошосогласуется с механизмом нуклеофильного катализа реакции, ведущей ксоединению 24a. Он включает присоединение на первой стадии пиперидина покарбонильной группе азадиена (схема 28) с последующей циклизацией в бетаин 26,который образуется в виде двух диастереомеров. Один из них, диастереомер(2RS,5RS)-26, с цис-ориентированными группами Ph и Me, претерпевают быстрыйвнутримолекулярный NO прототропный сдвиг с образованием устойчивыхдиастереомерныхаддуктов(2RS,2RS,5RS)-25и(2SR,2RS,5RS)-25.Второйдиастереомер (2RS,5SR)-26, с транс-ориентированными группами Ph и Me,претерпевают быстрый внутримолекулярный СO прототропный сдвиг сотщеплением пиперидина с образованием диастереомерных метиленоксазолинов(2RS,2RS)-24a и (2RS,2SR)-24a.

На рисунке 7 представлены оптимизированныегеометрии обоих диастереомеров 26 (DFT B3LYP 6-31+G(d,p), PCM для DCE), изкоторых видно, что межатомные расстояния между соответствующими атомами73водорода и кислорода в обоих диастереомерах благоприятны для протеканияупомянутых выше прототропных сдвигов.Рисунок 7. Геометрия диастереомеров 26, оптимизированных методом DFT B3LYP31+G(d,p) (растворитель – MeOH, PCM) (для наглядности в части структурныхфрагментов атомы водорода удалены)Для реакции азадиена 4za, катализируемой DBU, мы не исключаем механизмаосновного катализа (схема 28, путь Б), хотя в литературе известны как реакцииприсоединения DBU [80], так и примеры его использования в нуклеофильномкатализе [81, 82].Схема 28Такимобразом,электронодефицитных1,5-экзо-триг-циклизация2-азабутадиеновнуклеофильного/основногокатализаприможетпротекатькомнатнойенолизующихсявтемпературеусловияхилив74нейтральной среде при повышенных температурах. В последнем случае онаконкурирует с 1,4-циклизацией в 2,3-дигидроазеты.В процессе исследования 1,5-циклизации азадиенов в алкилиденоксазолины24 было обнаружено, что заместитель при С=N связи (R1 на схеме 27) оксазолинасильно влияет на его устойчивость.

В отличие от стабильного фенилзамещенногооксазолина 24a, аналоги, содержащие ацетильную или этоксикарбонильную группув этом положении, оказались относительно неустойчивыми соединениями. Так,заметная деструкция растворенных образцов в CDCl3 наблюдалась даже при 20 Cуже через несколько дней.

По всей видимости, это их свойство является основнойпричиной неудачных экспериментов по их синтезу в условиях термолиза.В завершение этой части работы мы попытались выяснить, возможны ликакие-либо иные, помимо обратимой 1,4-циклизации в дигидроазеты, путипревращения неенолизующихся 1-ацилзамещенных азадиенов при повышенныхтемпературах. Одно из превращений неенолизующихся азадиенов, но несодержащих ацильную группу приС 1 – это термическая изомеризацияотносительно С=С связи. Она была обнаружена для 1-метоксикарбонил-1арилзамещенных азадиенов E-4y,z (схема 19) и описана в разделе 3.4.1. Оказалось,что замена арильной группы в этих соединениях на бензоильную (соединение 4g)полностью меняет направление изомеризации.

Так, кипячение в ксилоле азадиена4g в течение 45 минут привело к его полной конверсии и образованию изомерныхоксазолов 27 и 28, которые были выделены методом колоночной хроматографии спрактически одинаковыми выходами (схема 29). Оксазол 27 является известнымсоединением, опубликованные спектры которого полностью совпали со спектрамивыделенного вещества [83]. Второе соединение оказалось неизвестным и, помимоданных 1Н, 13С ЯМР спектров и HRMS, которые хорошо согласуются со структурой28, для него был выполнен рентгеноструктурный анализ (рисунок 8), окончательноподтвердивший его строение.Схема 2975Рисунок 8. Структура соединения 28 по данным РСАМы предположили, что образование оксазолов 27 и 28 происходит по двумнаправлениям (а и b, схема 30), которые в итоге сходятся на общем интермедиате36.

Путь a включает внутримолекулярную реакцию Дильса-Альдера азадиена 4g собразованием бициклической системы 29, ее раскрытие по связи СО в бетаин 30,циклизацию последнего в азиридин 31 и его раскрытие по связи СС воксазолиевый илид 32. Далее этот илид присоединияется по Михаэлю к азадиену35, который, в свою очередь, генерируется по пути b из азадиена 4g. Этапоследовательность превращений b начинается с конкурирующей с реакциейДильса-Альдера 1,6-циклизации азадиена 4g в 1,4-оксазин 33. Это предположениепредставляется вполне разумным, если принять во внимание результаты квантовохимических расчетов путей превращения хлоразадиена E,E-17 (рисунок 3, стр. 54),которые предсказывают приемлемые по величине активационные барьеры для 1,6циклизации подобных систем. Оксазин 33, изомеризуется через оксазиниевую сольв оксазин 34, раскрытие которого приводит к изомерному азадиену 35.Присоединение к нему по Михаэлю оксазолиевого илида 32 дает бетаиновыйинтермедиат 36, который после циклизации и элиминирования приводит кконечным оксазолам 27, 28.

Заметим, что предложенный механизм предполагаетобразование конечных оксазолов в соотношении 1:1, что хорошо согласуется сэкспериментом.76Схема 30В подтверждение этой схемы могут служить результаты квантово-химическихрасчетов, проведенные для первых четырех стадий пути а превращения азадиена 4gс использованием метода DFT mPWB1K в базисе 6-31+G(d,p) для атомов C, N, O, Hи LANL2DZ для Br с учетом сольватации в толуоле (PCM). Расчеты показали(схема 30), что:а) барьер образования бицикла 29 довольно невысокий (23.5 ккал/моль) и вполнеможет быть преодолен в используемых условиях;б) для интермедиата 30 на поверхности потенциальной энергии отсутствуетлокальный минимум, что указывает на то, что превращение 2931 идет в однустадию с очень низким активационным барьером (5.7 ккал/моль);в) раскрытие азиридинового цикла по связи СС протекает быстро с низкимактивационным барьером.77Эти результаты указывают на то, что генерирование оксазолиевого илида 32весьма вероятно в используемых реакционных условиях.В заключение этого раздела, следует отметить, что представленная вышереакция,приводящаяэкспериментальным,кхотяоксазолами27,28,косвенным,являетсяпокаподтверждениемединственнымтого,что4-галогензамещенные 2-азадиены могут претерпевать 1,6-циклизацию в 2-галоген2Н-1,4-оксазины,которые к настоящему времени являются неизвестнымисоединениями.

Выявленная их лабильность при повышенных температурах диктуетнеобходимость поиска иных путей их синтеза, нежели прямая 1,6-циклизация 2азадиенов.Таким образом, неенолизующиеся электронодефицитные 1-ацил-4-галоген-2азабутадиены в зависимости от характера замещения при атоме С1 принагревании могут претерпевать четыре типа превращений:- изомеризацию относительно связи С=С (один С1-акцептор);- 1,4-электроциклизацию в 2,3-дигидроазеты (два С1-акцептора);- внутримолекулярное 1,4-присоедиенние к карбонильной группе (реакцияДильса-Альдера);- 1,6-циклизацию в 2Н-1,4-оксазины.3.6. Кислотно-катализируемая 1,5-циклизация 1-ацил-4-галоген-2азабутадиеновВ разделе 2.2.2.2. литобзора была описана ZnCl2-H2O-катализируемая азадиенпирролиноноваяизомеризациянегалогенированного1-ацетилзамещенногоазадиена E-4zj (в разделе 2.2.2.2.

Характеристики

Список файлов диссертации