Автореферат (1150125)

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТНа правах рукописиСметанин Илья АлексеевичЭлектронодефицитные 4-галоген-2-азабута-1,3-диены:получение и применение в синтезе азотистых гетероцикловСпециальность 02.00.03 – органическая химияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата химических наукСанкт-Петербург ­ 2016Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетномобразовательном учреждении высшего профессионального образования«Санкт-Петербургский государственный университет».Научный руководитель:Новиков Михаил Сергеевич,доктор химических наук,профессорОфициальные оппоненты:Островский Владимир Аронович,доктор химических наук,профессор, Санкт-Петербургскийгосударственный технологическийинститут (технический университет)Пономарев Дмитрий Андреевич,доктор химических наук, профессор,Санкт-Петербургский государственныйлесотехнический университетВедущая организация:Московский государственныйуниверситет имени М.

В Ломоносова(Москва)Защита состоится 10 ноября 2016 г. в 15.00 часов на заседании советаД 212.232.28 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Пе­тербургском государственном университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург,Средний пр., д. 41/43, химический факультет (БХА).С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. А.

М. Горь­кого, СПбГУ, Университетская наб., д. 7/9 и на сайте www.spbu.ru.Автореферат разослан"" сентября 2016 г.Учёный секретарьдиссертационного совета/В. Н. Сорокоумов/21. Общая характеристика работыАктуальность темы. Современные потребности медицины и новых техноло­гий в разнообразных по своей функциональности соединениях гетероцикличе­ского ряда с полезными химическими, физическими, физико-химическими и био­логическими свойствами, обусловливают актуальность поиска новых методовсинтеза гетероциклов и, в первую очередь, азотсодержащих циклических систем.Одним из эффективных подходов к решению этой проблемы является разработкановых гибких многофункциональных синтетических блоков, обеспечивающихвыход на широкий набор азагетероциклических систем за счет селективных иатом-экономных реакций циклообразования.

Такими молекулярными системами,обратившими на себя пристальное внимание химиков-синтетиков в последниеполтора десятилетия, оказались азаполиеновые соединения и, в частности, струк­туры, содержащие 2-азабута-1,3-диеновый фрагмент. Основная область примене­ния этих соединений сфокусирована на синтезе 5- и 6-членных азотистых гетеро­циклов, причем подавляющее большинство реакций, лежащих в основе этих ме­тодов, – это реакции циклоприсоединения. В последнее десятилетие появилисьработы, авторы которых предложили новые принципы формирования некоторыхгетероциклических систем, в частности, пиридинового, 2Н-1,3- и 1,4-оксазино­вого ряда, на основе 2-азабута-1,3-диеновых синтетических блоков, включающие,в частности реакции циклизации перициклического и псевдоперициклическоготипа.

В настоящий момент сложилось мнение, что подвергаться таким превраще­ниям способны только электронодефицитные 2-азабута-1,3-диены, содержащиеодну или несколько сильных электроноакцепторных групп. Развитием этого пер­спективного направления, может быть «подключение» к арсеналу этих методовновых типов циклизаций электронодефицитных 2-азадиенов, за счет введения ак­тивных функциональных групп в азадиеновый фрагмент, способных участвоватьв реакции или осуществлять их регио- или стереоконтроль. В качестве такихфункций могут выступать галогены: хлор, бром и иод, которые, с одной стороны,являются хорошими уходящими группами, а с другой – могут использоваться длятонкой настройки активности реакционных центров в 2-азабутадиене, а также егогеометрии. Таким образом, исследование химии электронодефицитных галоген­содержащих 2-азабута-1,3-диенов как потенциальных синтетических блоков дляформирования 4-6-членных гетероциклов является важной и актуальной задачей.Цель диссертационной работы заключалась в разработке эффективных ме­тодов синтеза электронодефицитных 4-галоген-2-азабута-1,3-диенов как субстра­тов для получения высокофункционализированных 45-членных азотистых гете­роциклов, представляющих интерес для синтетической органической и медицин­ской химии.Для достижения поставленной цели в работе были решены следующие задачи:1.

разработаны и оптимизированы методики синтезов электронодефицитных 4бром-/4-хлор-/4-иод-2-азабута-1,3-диенов Rh(II)-катализируемыми реакциямиα-диазокарбонильных соединений с алкил-2-бром/2-хлор-2Н-азирин-2-кар­боксилатами или с 4-бром-/4-хлор-/4-иод-5-алкоксиизоксазолами;2. исследовано влияние заместителей в 4-галоген-2-азабута-1,3-диенах на 1,4электроциклизацию в 2,3-дигидроазеты;33. разработана двухстадийная методика синтеза термически и гидролитическиустойчивых 2,3-дигидроазет-2,3-ди-/2,2,3-трикарбоксилатов из 2-бромазири­нов или 4-бромизоксазолов по схеме «образование 4-бром-2-азадиена/1,4-цик­лизация/гидродебромирование в системе Bu3SnH/AIBN»;4. синтезированы негалогенированные 2,3-дигидроазет-2,2,3-ди-трикарбоксилаты;5.

изучена 1,5-экзо-триг-циклизация енолизующихся 1-ацил-4-галоген-2-аза­бута-1,3-диенов в 5-алкилиден-2,5-дигидрооксазолы в термических и катали­тических условиях;6. изучена восстановительная перегруппировка электронодефицитных 4-бром-2азабута-1,3-диенов в пирролин-2-оны;7. исследована 1,5-циклизация 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиенов в производные1-пирролина и 6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ена, инициируемая N- и Sнуклеофилами.Научная новизна. Разработан общий метод синтеза электронодефицитных 4-бром-/4-хлор-/4-иод2-азабута-1,3-диенов; Установлено влияние заместителей в 4-галоген-2-азабута-1,3-диенах на 1,4электроциклизацию в 2,3-дигидроазеты; Разработана двухстадийная методика синтеза термически устойчивых негалоге­нированных 2,3-дигидроазет-2,3-ди-/2,2,3-трикарбоксилатов, продемонстриро­вавших на клетках линии THP-1 апоптоз-стимулирующую активность; Найдена 1,5-экзо-триг-циклизация енолизующихся 1-ацил-4-галоген-2-азабута1,3-диенов в 5-алкилиден-2,5-дигидрооксазолы и условия для ее протекания; Найдена восстановительная перегруппировка электронодефицитных 4-бром-2азабута-1,3-диенов в пирролин-2-оны; Найдена 1,5-циклизация 1-ацил-4-галоген-2-азабутадиенов в производные 1пирролина и 6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ена, инициируемая N- и Sнуклеофилами.Практическая ценность работы.

На основе Rh(II)-катализируемых реак­ций диазосоединений с 2-бром/2-хлор-азиринами и с 4-галогенизоксазолами раз­работаны удобные методы синтеза электронодефицитных 4-галоген-2-азабута1,3-диенов и полиалкоксикарбонилзамещенных 3-бром-/3-иод-2,3-дигидроазетов.Предложен эффективный и масштабируемый двухстадийный метод синтеза тер­мически и гидролитически устойчивых 2,3-дигидроазет-2,3-ди-/2,2,3-трикар­боксилатов, проявляющих противоопухолевую активность. На основе новых тер­мических, основно-каталитических и нуклеофил-инициируемых 1,5-циклизаций1-ацил-4-галоген-2-азабута-1,3-диенов предложены методы синтеза производных5-алкилиден-2,5-дигидрооксазола,2,3-дигидропирролаи 6-окса-3-азаби­цикло[3.1.0]гекс-3-ена.Положения, выносимые на защиту. Синтез электронодефицитных 4-бром-/4-хлор-/4-иод-2-азабута-1,3-диенов и 3бром/иод-2,3-дигидроазетов из диазосоединений и 2Н-азиринов или изоксазо­лов. Влияние структурных факторов на 2-азадиендигидроазетовую валентную изо­мерию.4 Эффективность реакционной последовательности «образование 4-бром-2- ди­ена/1,4-циклизация с гидродегалогенированием» с использованием системыBu3SnH/AIBN для синтеза негалогенированных 2,3-дигидроазетов. Новая 1,5-экзо-триг-циклизация енолизующихся 1-ацил-4-галоген-2-азабута1,3-диенов в 5-алкилиден-2,5-дигидрооксазолы. Новая восстановительная перегруппировка электронодефицитных 4-бром-2азабута-1,3-диенов в пирролин-2-оны. Новая нуклеофил-инициируемая 1,5-циклизация 1-ацил-4-галоген-2-азабутади­енов в производные 2,3-дигидропиррола и 6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ена.Апробация работы.

Материал диссертации был представлен на 11 всерос­сийских и международных конференциях. По теме диссертации опубликованы 3статьи и тезисы 11 докладов.Объем и структура диссертации. Работа изложена на 194 страницах. Дис­сертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов,экспериментальной части, выводов, списка сокращений и условных обозначений,списка цитированной литературы из 88 наименований и приложения.Литературный обзор посвящен реакциям карбеноидов с 2Н-азиринами иизоксазолами, а также синтезу и свойствам электронодефицитных 2-азабута-1,3диенов и их валентных изомеров, 2,3-дигидразетов.

В следующей части работыпредставлены результаты по разработке методов синтеза электронодефицитных4-галоген-2-азабута-1,3-диенов, галогенированных и негалогенированных 2,3-ди­гидроазетов, проанализированы результаты исследования термических 1,4- и 1,5циклизаций 2-азабутадиенов, а также их каталитических 1,5-циклизаций. В концераздела представлены данные испытаний на противоопухолевую активность про­изводных ряда 2,3-дигидроазета. Эта часть работы содержит 11 таблиц, 38 схем и11 рисунков. В третьем разделе работы представлены методики синтезов, физи­ческие характеристики и спектральные данные полученных соединений.2. Основные результаты и их обсуждениеСтроение синтезированных соединений устанавливалось на основании ана­лиза данных 1Н и 13С ЯМР спектроскопии и масс-спектрометрии, а их состав под­твержден элементным анализом.

Строение 12 соединений (4e,f, 5k,l, 9, 10a,h, 25a,26b, (RS,RS)-11b,(RS,RS)-11d, 13) подтверждено данными РСА.2.1. Синтез исходных соединений: 2Н-азиринов, изоксазолов и диазосоединенийДля достижения поставленной цели по известным методикам была синтези­рована серия 2Н-азиринов 1a–j, серия изоксазолов 2a–l и серия диазокарбониль­ных соединений 3ao.Азириновый ряд представляет собой 2-бром- и 2-хлоразирин-2-карбоксилатыс различными заместителями в положении 3. Изоксазолы были представлены восновном 4-бром-5-метоксипроизводными, а также по одному 4-иод- (2j) и 4хлорзамещенному аналогу (2k). Круг исследованных диазосоединений охваты­вает диазоэфиры с различными заместителями ацильного, арильного, перфторал­5кильного, алкоксикарбонильного и диметоксифосфорильного типа, а также неко­торые диазокетоны.

Характеристики

Тип файла PDF

PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.

Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.

Список файлов диссертации