Диссертация (1150042), страница 16
Текст из файла (страница 16)
ТерапияКарбоксимом предотвращает увеличение СЖК в течение 7 дней после отравления, чтонаглядно продемонстрировано на рисунке 26б. Так, в период 0-72 часа СЖК остаются повышенными, однако через 7 дней понижаются до нормы.Введение дозы 2×0,4 LD50 RVX увеличивает концентрации ЭЖК на 30 % через 7дней относительно контрольной группы, как показано на рисунке 27а. Стоит отметить, чтопоказатель ЭЖК - это валовое количество этерифицированных ЖК, входящих в различныесоединения в виде ацильных групп, поэтому невозможно точно установить их фракционный состав. Однако, как было отмечено ранее, изменений уровня ТГ при введении 2×0,4LD50 RVX не выявлено, следовательно, прирост концентраций ЭЖК происходит за счетдругих классов липидов крови.Введение Карбоксима предотвращает накопление ЭЖК, что графически представлено на рисунке 26б. Изменения уровней СЖК могут происходить по различным механизмам; в острой фазе концентрации СЖК быстро увеличиваются, затем подключается второймеханизм, приводящий к постепенному увеличению концентрации СЖК к концу эксперимента.
Установлено, что антидотная терапия купирует отставленные последствия отравления, но не предотвращает токсические эффекты в первые часы.77Рисунок 25а и 25б – RVX с лечением пеликсимом и карбоксимомРисунок 26а и 26б – Изменение суммарного содержания СЖК при введении2×0,4 LD50 RVX (слева) и лечением карбоксимом (справа), отбор крови до 7 днейРисунок 27а и 27б – Изменение суммарного содержания ЭЖК при введении2×0,4 LD50 RVX (слева) и лечением карбоксимом (справа), отбор крови до 7 дней послеотравления (n=6)78Таблица 23 - Результаты измерений концентраций СЖК и ЭЖК в плазме крови крыс привоздействии различных ФОС и антидотной терапии [128]ГруппаКонтроль(1 серия)Зарин ½LD50Времяотборапроб, чфон324Зоман ½LD50324RVX ½LD50324Зарин ½LD50 +Пеликсим324Зоман ½LD50+ Пеликсим324RVX ½LD50 +Пеликсим324Пеликсим324Контроль(2 серия)RVX2×0,4 LD50фон32472168RVX2×0,4 LD50 +Карбоксим32472168Примечание: * - индексСуммамкг/млСЖК,Сумма ЭЖК, мкг/мл306,5(277,5;341,9)195,0*(63,8; 278,3)253,8(228,1; 286,6)206,0*(180,8; 220,7)259,5(217,0; 302,7)308,6(279,6;358,8)282,6(218,0; 383,2)187,6*(176,5; 199,4)284,0(260,8; 306,3)244,4*(231,0; 257,7)374,9(354,7; 395,2)237,8*(189,5; 284,3)269,9(239,6; 412,9)211,3*(198,4; 224,3)263,9(252,6; 275,2)263,31156,0(213,3; 322,8)(987,0; 1567,5)358,3*1235,0(307,5; 411,8)(1101,4; 1532,3)231,41325,8*(193,0; 330,3)(1152,8;1470,4)374,5*1262,4(335,8; 411,5)(1038,3;1769,1)459,6*1585,2*(351,7; 628,9)(1102,7;2159,0)407,9*1250,0(278,8; 505,9)(1125,7;1546,7)334,2*1589,4*(295,7; 440,0)(1362,6;1937,6)363,3*1278,7(295,7; 427,1)(909,5;1821,5)270,41257,9(208,1; 339,5)(966,3;1623,3)P/S равен доли полиненасыщенных ЖК в общемP/SF* , ед.инд.P/SE* , ед.инд.1,89(1,71; 2,11)2,46*(0,80; 3,51)2,18(1,96; 2,46)2,62*(2,30; 2,81)2,42*(2,02; 2,82)2,02(1,83; 2,34)1,65(1,27; 2,23)3,06*(2,88; 3,25)1,96(1,80; 2,11)2,57*(2,43; 2,71)2,92*(2,76; 3,08)2,21*(1,76; 2,64)1,57(1,39; 2,40)2,85*(2,68; 3,02)2,07(1,98; 2,16)1,933,13(1,65; 2,19)(3,06; 3,30)2,52*3,31(2,28; 2,63)(3,14; 3,50)2,18*3,26(2,00; 2,37)(3,08; 3,52)2,61*3,24(2,45; 2,70)(3,15; 3,60)2,63*3,32(2,21; 2,75)(3,14; 3,78)2,68*3,20(2,05; 2,88)(3,09; 3,41)2,61*3,75*(2,29; 2,85)(3,55; 4,01)2,49*2,95(2,34; 2,55)(2,88; 3,27)2,41*3,24(2,27; 2,72)(3,16; 3,36)содержании свободных или эте-ри-фицированных ЖК.
Нижний индекс F – указывает на фракцию свободных ЖК, а E – на фракцию этерифицированных ЖК.79Благодаря разработанному методу, стало возможным вычислять не только суммарное содержания СЖК и ЭЖК, но также оценивать качественные изменения состава липидной фракции.Для характеристики качественного изменения профилей ЖК можно использоватьсоответствующие индексы [212]: SFAF – суммарное количество насыщенных ЖК, PUFAF –суммарное количество полиненасыщенных ЖК, USIF – индекс непредельности (вычисляется по формуле 1), OFAF – суммарное количество нечетных ЖК, а также P/SF (формула 2).Индекс P/S равен доли полиненасыщенных ЖК в общем содержании свободных или этерифицированных ЖК.
Нижний индекс F – указывает на фракцию свободных ЖК, а E – нафракцию этерифицированных ЖК. = ∑ × (1), где FA – концентрация i-той ЖК в мкг/мл;DB – число двойных связей С=С в молекуле i-той ЖК./() =()(),(2), где F(E)FA – суммарная концентрация свободных или этерифицированных ЖК вмкг/мл;PUFAF(E) – суммарная концентрация свободных или этерифицированных полиненасыщенных ЖК.Большая часть таких показателей коррелирует с общим изменением СЖК и ЭЖК,однако, доля свободных нечётных ЖК (OFAF) возрастает при отравлении зоманом и зарином, наряду с этим возрастает соотношение P/SF, то есть увеличивается доля ПНЖК в составе СЖК крови.
Стоит отметить, что суммарное количество ПНЖК падает согласно общему изменению СЖК, однако доля их возрастает. То есть в первую очередь происходитутилизация насыщенных чётных СЖК. Данная зависимость сохраняется и при введениитолько Пеликсима.В пользу необходимости вычисления индекса P/SF говорит и тот факт, что все возможные индексы: SFAF, PUFAF, USIF, OFAF в нашем эксперименте показали достовернуюкорреляцию (критерий корреляции Пирсона, p < 0,05) с общим содержанием СЖК, в отличие от индекса P/SF.
Введение ½LD50 RVX не вызывает изменения индекса P/SF, в то жевремя доза 2×0,4 LD50 RVX приводит к увеличению P/SF на 30% через 3 часа. Тенденции кснижению в течение 7 дней не выявлено. На рисунке 28 приведен график иллюстрирующийизменения профилей СЖК после введения 2×0,4 LD50 RVX в координатах (индекс P/SF;суммарная концентрация СЖК), через дней индекс P/SF выше на 37% от контрольной80группы, СЖК выше на 80%. При этом терапия Карбоксимом не влияет на увеличение индекса P/SF – доля ПНЖК среди СЖК остается выше в течение 7 дней.Рисунок 28 – Изменение профилей СЖК после введения 2×0,4 LD50 RVX в координатах (индекс P/SF; суммарная концентрация СЖК).
Пунктирной линией соединены точки соответствующие медианам групп [128]Введение 2×0,4 LD50 RVX, равно как и последующая терапия Карбоксимом, не оказывает влияния на индекс P/SE, этерифицированных форм ЖК. Таким образом, индекс P/SFявляется более чувствительным маркером интоксикации ФОС по сравнению с P/SE.Таким образом, с помощью разработанного метода впервые описано воздействиевысокотоксичных ФОС на профили СЖК плазмы крови. Детальное определение ЖК показало, что RVX проявляет необычное влияние на профиль ЖК, в отличие от зарина и зомана.Вместе с тем, действие RVX на липидный обмен отличается от действия значительно менеетоксичных фосфорорганических пестицидов: выявлены признаки гиперлипидемии, аименно увеличение числа этерифицированных на 30% и свободных форм ЖК в плазмекрови на 81% через неделю после отравления.
Такое значительное повышение уровнейСЖК в крови в поздние сроки после отравления может служить одной из причин развитиягипергликемии. Механизм возникновения гиперлипидемии явно отличается от механизмовтоксического действия фосфорорганических пестицидов, так как зоман и RVX не вызываютувеличения концентраций триглицеридов в плазме крови. RVX обладает значительно болееизбирательным токсическим действием, так как доза ½LD50 RVX ингибирует AChE, но невлияет на липидный обмен в первые 24 часа.
Увеличение дозы до 2×0,4 LD50 RVX приводитк нарушениям липидного обмена. Причем стоит отметить, что уровень концентраций СЖКв плазме крови при воздействии ФОС не коррелирует с уровнями СЖК в мозгу.Сравнение изменений профилей СЖК при отравлении ФОС с последующей антидотной терапией и без нее позволяет предположить, что к изменениям концентраций СЖК81в первые часы и после первых суток отравления RVX приводят различные механизмы. Антидотная терапия купирует отставленные последствия отравления, но не купирует токсические эффекты ФОС в первые часы [128].Помимо общего изменения концентраций СЖК, измерение профилей позволяет характеризовать качественное изменение липидного состава крови: при отравлении зоманоми зарином в первую очередь из крови утилизируются насыщенные ЖК, а при отравленииRVX происходит обогащение фракции СЖК полиненасыщенными ЖК.
Терапия отравлений RVX препаратом Карбоксим позволяет нормализовать концентрации СЖК и ЭЖК вплазме крови, однако такая антидотная терапия не оказывает влияния на повышенное содержание свободных полиненасыщенных ЖК.Измерение профилей свободных и этерифицированных форм ЖК является важныминструментом для определения нарушений липидного обмена, а полученные данные позволяют более полно охарактеризовать состояние тканей и органов в период острой интоксикации ФОС и в более отдаленные сроки.3.7. Влияние мельдония на метаболизм жирных кислотВ настоящей работе было оценено влияние на организм не только отравляющих веществ, но также фармпрепаратов на примере мельдония. Следует отметить, что, помимоиндексов полиненасыщенности и непредельности, в исследованиях является полезным иопределение индексов активности десатураз и элонгазы, что становится возможным послеколичественного определения индивидуальных СЖК и ЭЖК.
Изменение индексов активности свидетельствуют об изменении метаболизма не только ЖК, но и метаболизма организма в целом.Активация гликолиза под воздействием мельдония может приводить к изменениямв метаболизме ЖК, поэтому нами было предложено определить влияние мельдония на метаболизм ЖК. Оценка влияния мельдония на концентрации ЖК и их метаболитов в плазмекрови произведена впервые и позволила получить новую информацию о механизме действия лекарственного средства.На первом, фоновом, этапе исследования было проанализировано изменение ЖК вплазме крови в течение дня, начиная с утра, когда отбор крови проводился натощак, а затемв динамике после приема пищи. Было установлено, что после приема пищи концентрацииСЖК и ЭЖК начинают возрастать, достигая максимума в 8 ч.
Эта тенденция проиллюстрирована на рисунках 29 и 30. Также были определены максимумы индивидуальных кислот и82отслежена среднесуточная динамика изменения в плазме крови. На втором этапе было показано, что однократное употребление мельдония предотвращает повышение содержанияСЖК и ЭЖК после употребления пищи практически до утреннего уровня.Рисунок 29 – Изменения концентраций СЖК в плазме крови.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
