Диссертация (1150039), страница 10
Текст из файла (страница 10)
7 : 1).Бициклическая структура и конфигурацияосновного изомера (3S*,4aR*,8aS*)молекулы изохинолиндиона 29a однозначно установлена с помощью X-Rayанализа (рис. 6).Схема 17. Термическое разложение диазоацетоацетона 3в в присутствииамина 5б и гидрида натрия.Рис 6. X-Ray анализ соединения (3S*,4aR*,8aS*)-29a.Таким образом, термические однореакторные процессы ДКС соединений2а,в и 3а-д с аминоэфирами 5 в присутствии гидрида натрия приводят к70образованиюазотистыхгетероцикловтрехтипов:пиперидин-2-онов27,дигидропиридин-2(1Н)-онов 28 и тетрагидроизохинолиндионы 29.Пиперидиноны 27 образуются путем трехстадийного домино процесса(схема 18), включающего термическую перегруппировку Вольфа [136-141], ипоследующее взаимодействие образующихся при этом α-оксокетенов M снуклеофильной N-H-группой аминоэфира 5 и образованием амидов16[117,142,143], которые в отсутствие основания (NaH) в реакционной средеявляются конечными продуктами этой реакции (таблица 13).
Под действиемгидрида натрия на следующей, ключевой стадии процесса амиды 16 претерпеваютвнутримолекулярную реакцию Михаэля, которая протекает стереоселективно,давая 3,4-анти-замещенные пиперидин-2-оны 27,27' (таблица 14, опыты 1-4).Стереохимия анти-присоединения, по-видимому, контролируется предполагаемымпереходным состоянием этого процесса TSMA (рис. 7).Схема 18. Предполагаемый путь образования анти-пиперидинонов 27,27'.Рис.
7. Предполагаемое переходное состояние стадии присоединения поМихаэлю (в обычном виде и в виде проекции Ньюмена).Природа и размер заместителей R и R' исходных диазодикарбонильныхсоединений заметно влияют на цис-транс-селективность реакции Михаэля.Оптимальные выходы (55-72%) и сравнительно высокая диастереоселективность71процесса были получены при использовании в реакции диазосоединений снебольшим объемом R и R' групп (2a и 3в; R2 = Me, R1 = Me; OMe; таблица 14,опыты 1,2,4: d.r. цис/транс от ~ 4:1 до ~ 6:1), тогда как в случае спироциклическойструктурыпиперидин-2-онов27г,образующихсяпритермолизедиазоциклогександиона 3д, процесс, очевидно, идет нестереоселективно.На стадии внутримолекулярной реакция Михаэля, протекающей черезпредполагаемое переходное состояние TSMA, вначале происходит образованиеаниона N, стабилизация которого путем присоединения протона приводит кпиперидин-2-онам анти-27,27' (схема 19, левый путь).
Однако, нейтрализацияаниона N путем присоединения протона является не единственным вариантом егостабилизации. Возникающий под действием гидрида натрия анион N в переходномсостоянииTSMA находитсяв непосредственнойблизостиот 3-ацильнойкарбонильной группы, что, очевидно, инициирует его внутримолекулярную атаку инуклеофильное присоединение по углеродному атому C=O- группы (AdN) собразованием циклобутанового кольца, сочлененного с дигидропиридиновойструктурой O (схема 19, правый путь). Этому процессу, безусловно, должноспособствовать экваториальное расположение реагирующих групп (EtO2CH2 иR1CO).Схема 19. Предполагаемые пути образования 5,6-дигидропиридин-2(1H)-онов 28 ианти-пиперидин-2-онов 27,27'.Образующийсяврезультатенуклеофильногоприсоединенияциклобутановый интермедиант O далее претерпевает [2+2]-циклоэлиминирование,что приводит к образованию в качестве конечных продуктов всего процесса 5,672дигидропиридин-2(1Н)-онов 28 и β-оксоэфиров 30.
Появление в реакционнойсмеси эфиров 30 в количествах, эквивалентных основным продуктам реакции 28,было установлено экспериментально и может служить одним из аргументов впользу предлагаемого механизма обсуждаемого процесса (схема 19).Аналогичные процессы весьма характерны для систем с алкоксильныманионом генерируемом в циклобутановом кольце, что, по-видимому, и являетсядвижущей силой данного процесса [144-147]. Подобная фрагментация описана приобработке 5-арилбицикло[3.2.0]гептан-6-олов гидридом калия [144].Процессциклоэлиминирования,вероятно,включаетобразованиеинтермедиата Q, образующего из циклобутана P в результате реакции, обратнойнуклеофильному присоединению аниона Q по карбонильной группе (Схема 20)[145].Схема 20.
Обратимое раскрытие цикла в интермедиате P.Определяющим фактором, который контролирует протекание реакции попервому или второму пути, по-видимому, является природа заместителей R1 и R2 вструктуре диазосоединений 2,3. В случае R = Me главными продуктами реакцииоказываются пиперидиноны 27 даже при R' = OAlk (таблица 14, опыт 4), тогда какпри R = Ar предпочтительным является образование 5,6-дигидропиридин-2(1Н)онов 28 (таблица 15, опыты 1-3).
Очевидно, что в случае ацильной группы реакцияAdN должна протекать значительно легче, чем при R' = OAlk, где основнымпродуктом реакции являются именно пиперидин-2-оны 27 (таблица 14, опыты 1-3).В ряде случаев, однако, наблюдается конкуренция между этими двумя процессами.Так, в реакции диазокетоэфира 2в (R' = OEt; R = Ph) наряду с пиперидин-2-оном7327б(63%)образуетсядигидропиридинон28a(22%),авреакциидиазоацетилацетона 3в с аминоэфиром 5и образуются пиперидин-2-он 27в идигидропиридинон 28е с выходами 72% и 14%, соответственно.Суммируя эти экспериментальные наблюдения можно заключить, что приналичии в молекуле исходных диазосоединений двух арильных заместителей (как,например, у 3а,б) образуются преимущественно 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-оны28, тогда как присутствие в молекуле диазосоединения алкильной илиалкоксикарбонильной групп (2а, 3в,д) направляет однореакторный процесс всторону образования пиперидин-2-онов 27.
У диазоэфира 2в и диазодикетонов 3в,гнаблюдается конкуренция между образованием продуктов 27 и 28. В этих случаях5,6-дигидропиридин-2(1Н)-оны 28 образуются с небольшими выходами (14-22%)при достаточно высоком общем выходе продуктов реакции 27 и 28 (до 86%;таблица 15).Что касается изохинолиндиона 29a, то он, очевидно, образуется в результатеследующего домино-процесса: на первой стадии возникает α-оксокетен M,который далее реагирует с аминоэфиром 5б, давая соответствующий амид 16,которыйподдействиемоснованияпретерпеваетстереоселективнуювнутримолекулярную циклизацию по Михаэлю с образованием анти-пиперидин-2она 31 (аналогично схеме 18).
Последний, в результате внутримолекулярнойконденсации Кляйзена [148-150], превращается в конечный продукт реакции тетрагидроизохинолин-1,6(2H,8aH)-дион 29a (схема 21).Промежуточноеобразование3-ацилпиперидин-2-она31вданномэксперименте зафиксировать не удалось. Однако аналогичный по структуре анти3-ацетилпиперидин-2-он 27в был выделен в качестве основного продукта реакциив результате термолиза в тех же условиях диазоацетилацетона 3в в присутствииаминоэфира 5и.74Схема 21. Вероятная схема образования изохинолиндиона 29a.При нагревании раствора пиперидинона анти-27в в толуоле в присутствии4-х эквивалентов NaH в течение 7 часов был получен ожидаемый продуктвнутримолекулярной конденсации 29б в виде единственного стереоизомера, но сневысоким выходом (21%, схема 22) (большая часть исходного пиперидин-2-она27в осталась в реакционной смеси без изменений). Вероятно, замена PMP на 3,4(OMe)2-C6H3-группу при атоме азота существенно влияет на реакционнуюспособность пиперидинонов 31 и 27в, что и приводит к образованию разныхпродуктов реакции в однореакторных процессах.Схема 22.
Внутримолекулярная циклизация пиперидин-2-она 27в.Вполне очевидно также, что получение изохинолиндиона 29 может бытьреализовано только при наличии 3-ацетильной группы в структуре пиперидин-2она 31, т.е. в реакциях диазоацетилацетона 3в или его аналогов с CH3C=O группойв структуре молекулы диазодикетона 3, что является необходимым условием дляпротекания последующей внутримолекулярной конденсации Кляйзена.75Выводы1. Каталитическое разложение диазомалонатов, 5-диазо-4,6-диоксодиоксана иэтил диазоацетата комплексами родия в присутствии эфиров Nарилзамещенныхα,β-непредельныхδ-аминокислотврезультатепервоначального образования N-илида и последующей конденсацииМихаэля дает полизамещенные пирролидины с выходами до 80 %. Реакцияпротекает как домино процесс с невысокой диастереоселективностью (d.r.
до2.4 : 1).2. Каталитические превращения диазокетоэфиров и диазодикетонов, вотличие от диазоэфиров, в тех же условиях приводят к перегруппировкеВольфа и окислительной деструкции на Rh-катализаторах первоначальныхпродуктов N-H-внедрения.3. Термолиз диазокетоэфиров и диазодикетонов в присутствии эфиров α,βнепредельных δ-аминокислот и гидрида натрия в результате тандемногопроцесса, включающего перегруппировку Вольфа и внутримолекулярнуюконденсацию Михаэля образующихся амидов β-оксокислот, приводит казотистым гетероциклам трех типов: пиперидин-2-онам, дигидропиридин2(1Н)-онам и тетрагидроизо-хинолиндионам с выходами до 78%.Однореакторный процесс позволяет значительно повысить выход целевыхгетероциклов, по сравнению с 2-х-стадийной схемой.4. Применение Rh(II)-комплексов с нефторированными карбоксилатнымилигандами при разложении диазокетоэфиров и диазодикетонов способствуетперегруппировке Вольфа, тогда как использование их аналогов сперфторированными лигандами, как правило, направляет каталитическийпроцесс в сторону N-H-внедрения и окислительной деструкциипервоначально образующихся продуктов реакции.5.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
