Диссертация (1150039), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Предполагается, чтопервоначально в ходе обсуждаемых превращений возникает промежуточныйаммониевый илид, который далее внутримолекулярно реагирует с ортокарбонильной группой, давая соответствующие индолы 65 и 66 [70].***Такимобразом,катализируемыекомплексамиRh(II)реакциидиазокарбонильных соединений с аминами приводят к образованию реакционныхинтермедиатов - аммониевых илидов. Обычно N-илиды стабилизируются за счетвнутримолекулярной миграции протона с образованием так называемых продуктовN-Hвнедрения.межмолекулярныеВприсутствииреакцииэлектрофильныхN-илидовсреагентовобразованиемнаблюдаютсяширокогоспектраазотсодержащих соединений. В качестве электрофилов в этих реакциях могутвыступать такие функциональные группы, как C=O, С=C или С=N, находящиеся вструктуре самого илида, что приводит к образованию гетероциклическихазотсодержащих соединений.ВрамкахнастоящейвнутримолекулярныереакцииработынасN-илидов,интересовалигенерируемыхпреждевсегокаталитическимразложением диазокарбонильных соединений различных типов с эфирами α,βненасыщенных δ-аминокислот, а также другие процессы на основе этих реакций,ведущие к образованию азотистых гетероциклов, изучению которых и посвященоданное исследование.32Глава IIСинтезы азотистых гетероциклов на основе термическихи каталитических реакций диазокарбонильных соединенийс эфирами N-арилзамещенных δ-аминокислотОбсуждение результатов33Каталитическиеазотсодержащимиреакциисубстратамидиазокарбонильныхзарекомендовалисоединенийсебякак(ДКС)сэффективныеинструменты синтеза азотистых гетероциклов [72-74].
Особый интерес в этомплане представляют реакции диазосоединений, в ходе которых затрагивается сразунесколько реакционных центров в молекуле азотсодержащих реагентов, что, какправило, приводит к образованию циклических продуктов реакции [76-80].ОсновнымиобъектамиданногоисследованияявляютсяэфирыN-арилзамещенных α,β-непредельные δ-аминокислот, которые содержат в своейструктуренесколькофункциональныхгрупп-потенциальныхцентроввзаимодействия с нуклефильными Rh-карбеноидами, как, например, N-H- и С=Огруппы, С=С связь и другие (схема 1).Схема 1. Возможные направления реакций ДКС с эфирами N-арилзамещенныхα,β-непредельных-δ-аминокислот.Базируяськаталитическиеналитературныхреакцииданных,можнодиазокарбонильныхбылоожидать,соединенийсчтоэтимиаминосубстратами будут затрагивать, прежде всего, электронообогащенный атомазота аминогруппы и С=С-связь, либо одновременно оба эти реакционных центра вреакции формального [4+1]-циклоприсоединения.
Нельзя было также исключитьвозможность перегруппировки Вольфа диазокарбонильных соединений в ходекаталитического процесса и последующих превращений образующихся при этомпродуктов реакции, которые в общем виде представленных на схеме 1.342.1.Цели, задачи и объекты исследованияЦель настоящей работы заключалась в разработке новых эффективных методовсинтеза азотистых гетероциклов на основе каталитических и термических реакцийполифункциональныхдиазокарбонильныхсоединенийсэфирамиN-арилзамещенных α,β-непредельных δ-аминокислот.В связи с поставленной целью в данном исследовании были решены следующиеосновные задачи :•Установленыосновныенаправлениякаталитическихреакцийполифункциональных диазокарбонильных соединений (ДКС) с эфирами Nарилзамещенныхα,β-непредельных-δ-аминокислотидругимиаминосубстратами;•Определены основные направления термических домино реакций ДКС сэфирами N-арилзамещенных α,β-непредельных δ-аминокислот в присутствиигидрида натрия.•Проведено сравнительное изучение эффективности каталитического итермического вариантов синтеза образующихся в этих реакциях пирролидинов,пиперидин-2-онов и других азотистых гетероциклов,•Определены оптимальные условия синтеза полизамещенных азотистыхгетероциклов, установлено влияния структуры исходных ДКС и аминоэфиров, атакже природы катализатора на эффективность наблюдаемых процессовДлявыполненияпоставленнойцели,определениявозможностейиограничений изучаемых процессов в качестве объектов исследования быливыбраны диазодикарбонильные соединениядиазомалонатыдиазокетоэфиры1а,б,2а-вразличных типов (схема 2):5-диазо-1,3-диоксан-4,6-дионидиазодикетоны3а-г,1в,ациклическиекарбоциклическийдиазоциклогександион 3д, а также, для сравнения, ряд диазомонокарбонильныхсоединений - диазоацетаты 4а-в и ароилдиазометаны 4г-е.35Схема 2.
Объекты исследования: диазосоединения 1-4 и амино-субстраты 5-7.Основная часть исследования была выполнена с использованием широкогокруга N-арилзамещенных α,β-непредельных δ-аминоэфиров 5, в структуре которыхварьировалась природа пара-заместителя в N-арильной группе (5а,б,и) изаместители при атоме углерода С-5 алкильной цепи (5в-з) (схема 2). Кроме того,для сравнения основных направлений реакций ряда ДКС были изучены такжереакции с более простыми и доступными аминосоединениями- метил 5-(фениламино)-5-фенилпентаноатом 6 и метил 4-(бензиламино)бензоатаом 7, неимеющими, соответственно, α,β-С=С-связи и объемного алкильного заместителя уArNH-функции в своей структуре.Наиболее эффективными катализаторами реакций диазосоединений сразличнымисоединениямивнастоящее36времясчитаютсякомплексыRh(II).[7,34,36] В связи с этим при изучении реакций ДКС 1-4 с аминосубстратами5 в работе использовали тетракарбоксилаты диродия [Rh2(OAc)4, Rh2(Oct)4,Rh2(OPiv)4], а также комплексы родия с перфторкарбоксилатными лигандами[Rh2(tfa)4, Rh2(pfb)4, Rh2(pfb)3(OAc)].
В отдельных случаях, для сравненияэффективности различных катализаторов в изучаемых процессах, в качествекатализаторов применяли также комплексы Cu(II) [Cu(OAc)2, Cu(OTf)2, Cu(AcAc)2,Cu(hfAcAc)2],Fe(III)[Fe(AcAc)3]иRu(II)[(RuCl2(p-cymene)2)2].Входеисследования выяснилось, что каталитический вариант проведения реакций внекоторых случаях менее эффективен, чем термолиз. В связи с этим были изученытакже термические реакции (при 100-110 °С) ряда диазодикарбонильныхсоединений 2 и 3 с непредельными аминоэфирами 5 без применения катализаторов.2.2.
Синтез исходных соединений2.2.1. Получение диазокарбонильных соединений 1-4Диазомалонаты 1а,б [81], их циклический аналог диазодиоксандион 1в [82],α-диазо-β-кетоэфиры 2а-в [81], дизодикетоны 3а-г [83-85] были синтезированы водну стадию из соответствующих 1,3-дикарбонильных соединений с помощьюреакций диазопереноса. В качестве доноров диазофункций при этом использовалиазиды пара-толуолсульфокислоты и 4-метил-3-нитробензолсульфокислоты, а вкачестве основания Et3N, (схема 3). Выходы диазосоединений 1-3 в этих реакцияхсоставили 44-92%.Схема 3.
Синтез диазокарбонильныхсоединений 1-3 с помощью реакциидиазопереноса.37Диазоацетаты 4а,б являются коммерчески доступными препаратами и ихиспользовали в реакциях после перегонки в вакууме.Метил 2-диазо-2-фенилацетат 4в был получен с выходом 80% с помощьюреакциидиазопереносанаметиловыйэфирфенилуксуснойкислотыпостандартной методике [86] (схема 4).Схема 4. Синтез α-фенил-α-диазоацетата 4в.В качестве донора диазофункции на стадии диазопереноса в этой реакциииспользовали TsN3, а в качестве основания - 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен(DBU).Синтез ароилдиазометанов 4г-е проводили по известным методикам иззамещенных ацетофенонов [87,88].2.2.2 Синтез аминоэфиров 5 и 6δ-Аминоэфиры 5а-и синтезировали по описанной ранее методике [89-92],ключевой стадией которой является взаимодействие иминов с TBS-замещеннымдиеноатом 8, приводящее к продуктам винилогичной реакции Манниха с выходамидо 90% (Схема 5).
В качестве исходного соединения в данной работе использовалиэтил бут-3-еноат, силилирование карбонильной группы которого дает диеноат 8 ввиде смеси E- и Z-изомеров в соотношении 1.3 : 1 с общим выходом 83%.ИспользуемыевпоследующейреакцииМаннихаиминыобычнопредваарительно получают из соответствующих альдегидов и анилинов, либогенерируютнепосредственновреакционнойсмесиinsitu,посколькудифенифосфорная кислота является катализатором, как первой, так и второйстадии процесса (конденсации альдегидов с аминами и реакция Манниха,соответственно).38Схема 5. Синтез α,β-непредельных δ-аминоэфиров 5а-иВ данной работе большую часть δ-аминоэфиров 5а,в-и получали с помощьюдвухстадийногопроцесса,включавшегореакциюМаннихазаранееприготовленных иминов с нуклеофилом - диеноатом 8 (таблица 1).Таблица 1.
Синтез аминов 5а,г-и с помощью винилогичной реакции Манниха.Опыт1234567Амин5а5г5д5е5ж5з5иRPh2-нафтилt-Bu-C6H4o-Me-C6H4м-Cl-C6H4(E)-стирилPhArPhPMPPMPPMPPMPPMP3,4-(OMe)2-C6H3Yield, %56-61526490618152В зависимости от природы заместителей в имине, выходы целевыхнепредельных δ-аминоэфиров 5 составляли 52-90%, наилучшие результаты былиполучены при использовании иминов с (E)-стирильным иорто-Me-C6H4заместителями (81-90%).Аминоэфир5бсинтезировалисвыходами68-71%спомощьюоднореакторной трехкомпонентной реакции бензальдегида (1.1 экв) с пара39анизидином (1 экв) и нуклеофилом 8 (3 экв) в растворе метанола в присутствиидифенилфосфорной кислоты (10 мол.
%), при 0 °С. Аминоэфир 5в использовали ввиде готового препарата.Синтез насыщенного δ-аминоэфира 6 включал 6 стадий (схема 6). В качествеисходного соединения использовали глутаровую кислоту, которую вначалепревращали в ангидрид (88%) (стадия 1) [93], затем последовательно – вмонометиловый эфир (74%) (стадия 2), хлорангидрид глутаровой кислоты (95%,стадия 3), который приацилировании бензола давал метил 5-оксо-5-фенилпентаноат (70%, стадия 4) [94].Схема 6. Синтез метилового эфира 5-фениламино-5-фенилпентановойкислоты 6Полученный δ-кетоэфир далее переводили конденсацией с анилином всоответствующий имин, который, не выделяя в чистом виде, восстанавливалиNaBH4 в метаноле при - 30°С [95] и получали целевой δ-аминоэфир 6 (стадии 5,6)с общим выходом до 25% на шести стадиях процесса.2.2.3 Получение родиевых катализаторовДля выяснения влияния природы лигандов в катализаторе Rh2L4 населективность изучаемых каталитических превращений, была приготовлена серия40комплексовнаосновесодержащихRh(II),карбоксилатныеиперфторкарбоксилатные лиганды (L = OAc, OPiv, Oct, tfa, pfb).Тетраацетат диродия (II) был полученс выходом 79% по стандартнойметодике [96] кипячением смеси RhCl3.4H2O и ацетата натрия в смеси уксуснойкислоты и этанола, который является в этой реакции восстановителем Rh(III) вRh(II) [97].
Остальные Rh(II)-катализаторы были получены с помощью реакциилигандного обмена. Для этого тетраацетат диродия кипятили в избытке различныхкарбоновых кислот (C7H15CO2H, CF3CO2H, C3F7CO2H) в течении 2-20 ч, затемизбыток кислот удаляли в вакууме, остаток очищали с помощью колоночнойхроматографии (SiO2), после чего кристаллические комплексы (зеленого цвета)сушили в вакууме 0.2 мм. рт. ст. при температуре 56-80 °С в течении 5-10 часов.Состав и чистоту комплексов контролировали с помощью элементного анализа илиВHRMS.случаенеобходимостикатализаторыдополнительноперекристаллизовывали из подходящего растворителя.Таблица 2.
Синтез Rh(II)-комплексов с карбоксилатными лигандами с помощьюреакции лигандного обмена.ОпытRПродукт; nВыход, %1aC7H15Rh2(Oct)4; 4652btBuRh2(OPiv)4; 4993сCF3Rh2(tfa)4; 4914C3F7Rh2(pfb)3(OAc); 338aПолученный комплекс перекристаллизовали из гексана; b Реакция проводилась втолуоле с использованием 10-ти кратного избытка PivOH; c Продукт реакцииперекристаллизовали из хлористого метиленаВыход и чистота получаемых комплексов зависят от природы используемойкислоты.
Так, при синтезе тетраоктаноата диродия для удаления следоввысококипящей октановой кислоты (т.кип 237 oC) потребовалась дополнительнаяочистка полученного комплекса с помощью неоднократной перекристаллизации изгексана и, в конечном счете, целевой Rh2(Oct)4 был получен с умеренным выходом41в 65%. Напротив, Rh2(tfa)4 был выделен с выходом 91% без дополнительнойперекристаллизации комплекса, по-видимому, благодаря легкому удалениюизбытка ТФК, использованной при лигандном обмене, которая имеет относительнонизкую температуру кипения (72 oC).Привведенииpfb-лигандовспомощьюперфтормаслянойкислотылигандный обмен протекает гораздо хуже, чем в реакции с ТФК.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
