Диссертация (1150039), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Основные продукты реакции, образующиеся в реакциях ДКС 1а, 2в, 4в саминоэфиром 6.Такимобразом,Rh(II)-катализируемыереакциидиазокарбонильныхсоединений 1-4 с δ-аминоэфиром 6 приводят к сложной смеси продуктов реакции,образующихсясневысокимивыходами.Однакоустановитьпротеканиеокислительных процессов и расщепления первоначальных продуктов реакции входе каталитических превращений ‘насыщенного’ δ-аминоэфира 6 и метил 4(бензиламино)бензоата 7 нам не удалось.62Приведенные в разделе 2.4.
результаты изучения Rh(II)-катализируемых реакцийдиазосоединений 2а,в, 3а и 4 г-е с аминосубстратами 5-7 позволяют сделатьследующие предварительные заключения:а) увеличение стерической загруженности реакционного центра (NH-группы)аминоэфиров 5, 6 (по сравнению с аминосубстратом 7) способствует протеканиюперегруппировки Вольфа в ходе каталитических реакций диазокетоэфиров 2 идиазодикетонов 3 с этими аминами;б) ключевую роль в образовании продуктов окисления типа 17, 18, по-видимому,играет α,β-двойная связь аминоэфиров 5, поскольку процессы окислениярасщепления первоначальных продуктов каталитической реакции наблюдаютсятолько у этих аминопроизводных и не обнаружены в реакциях аминосубстратов 6 и7.2.5 Термические реакции диазодикарбонильных соединений 2, 3 с α,βнепредельными аминоэфирами 5Как показано в разделе 2.3, Rh(II)-катализируемое разложениеразличных диазоэфиров в присутствии α,β-ненасыщенных δ-аминоэфиров 5приводит c хорошими выходами к образованию полифункциональных Nарилпирролидинов 9а-к.
Попытки распространить эту же методологию надиазокетоэфиры 2 и диазодикетоны3 не увенчались успехом: каталитическиереакции этих диазокарбонильных соединений довольно неожиданно привели кперегруппировке Вольфа с образованием α-оксокетенов M (схема 16) и ихпоследующим реакциям, а не к межмолекулярному образованию и превращениямN-илидов H, хорошо известных в ряду диазокарбонильных соединений [35].При термическом разложении диазокетоэфиров 2а,в и диазодикетона 3апродукты перегруппировки Вольфа образуются со значительно большимивыходами, чем в реакциях с применением родиевых или других катализаторов.63Схема 16.
Направления реакций диазодикарбонильных соединений в присутствииаминов 5, протекающих через реакционноспособные интермедиаты H и M.Кроме того оказалось, что во многих случаях при термическомразложении диазокетоэфиров 2а,в и диазодикетона 3а продукты перегруппировкиВольфа образуются со значительно большими выходами, чем в реакциях сприменением родиевых или других катализаторов.Полученные в этих реакциях кетамиды 16 содержат в своей структуре 1,3дикарбонильнуюсистему с подвижным атомом водорода СН-группыи,принципиально, являются перспективными объектами для синтеза разнообразныхN-содержащих гетероциклических соединений с помощью реакции Михаэля,хорошо известной для ряда аналогичных систем [126-129]. В связи с этим, былипредприняты попытки использовать амиды 16 для синтеза азотистых гетероцикловвпомощьювнутримолекулярнойконденсацииМихаэля.Результатыэтихэкспериментов рассмотрены в данном разделе диссертации.При нагревании диазокарбонильных соединений 2а,в и 3а-в с непредельнымаминоэфиром 5б доминирующим процессом является перегруппировка Вольфа.Образующиеся при этом α-оксокетены M легко вступают в реакцию с группой NH,давая с высокими выходами амиды 16a-д (81-91%, Таблица 13).64Таблица 13.
Термическое разложение диазокарбонильных соединений 2а,в и 3а вприсутствии амина 5б.Опыт12345ДКС; R; R'2а; Me; OMe2в; Ph; OEt3а; Ph; Ph3б; p-ClC6H4; p-ClC6H43в; Me; MeВыход,a (%)16a;8416б;9116в; 84 (99)b16г; 81 (88)b16д; 86Использовали 1.1-2 экв. ДКС 2 или 3, PhCF3, кипячение, 2-35 ч. b Выход амида 16,определенные по 1H ЯМР спектрам реакционных смесей, указаны в скобках.aСкорость превращения диазосоединений 2,3 в амиды 23 лимитируетсястадией разложения ДКС, термическая стабильность которого зависит отструктуры диазодикарбонильного соединения [130,131].
Для завершения реакциис диазокетоэфиром 2а требуется 35 ч (Таблица 13, опыт 1), в то время как в случаедиазосоединений 2в и 3а-в реакция завершается в течении 2-5 ч (опыты 2-5). Приразложении диазокетоэфиров 2a,в мигрирует только заместитель ацильной группы(Me или Ar), возникающие при этом α-оксокетены M селективно реагируют с N-Hгруппойаминоэфира5б,аобразованиепродуктов[2+2]-или[4+2]-циклоприсоединения к двойной связи аминоэфира 5б при этом не наблюдается[132-134].Как уже отмечалось выше, образующиеся амиды 1,3-кетокислот 16 содержатподвижный атом водорода группы С-Н и, таким образом, могут рассматриватьсякак удобные объекты внутримолекулярной реакции Михаэля с замыканием цикла[126-129].
Для осуществления этой реакции в структурах близких к амидам 16нередко используется гидрид натрия [135].65Нами на примере амидов 16б,в было показано, что под действием гидриданатрия внутримолекулярная реакция Михаэля протекает уже при комнатнойтемпературе. Так, амид 16б в присутствии NaH превращается в смесьдиастереомерных пиперидин-2-онов 27б с выходом 46% (схема 16). В случае амида16в, катализируемая NaH внутримолекулярная реакция, в отличие от амида 16б, неприводит к образованию ожидаемых пиперидин-2-онов.
Вместо этого основнымпродуктом реакции здесь оказался 5,6-дигидропиридин-2(1H)-он 28a (выход 66%,схема 16).Схема 16. Внутримолекулярная реакция Михаэля амидов 16б,в.В связи с тем, что при термолизе диазодикарбонильных соединений вприсутствии α,β-непредельного-δ-аминоэфира 5 образование амида 16 происходитпрактически с количественным выходом, последующую реакцию Михаэля можнобыло проводить без предварительного выделения его в чистом виде.Предварительные эксперименты показали, что в присутствии NaH реакция, вцелом, действительно идет как тандемный процесс, включающий перегруппировкуВольфа и реакцию Михаэля.
Кроме того оказалось, что структура конечныхпродуктов реакции всецело определяется строением исходных диазосоединений:реакциидиазокетоэфиров2a,видиазодикетонов3в,дcалкильнымизаместителями приводят к образованию пиперидин-2-онов 27 с выходами 55-78,5%(таблица 14), тогда как в случае диазодикетонов 3а,б, содержащих ароильныегруппы, с выходами до 75% образуются 5,6-дигидропиридин-2(1H)-оны 30(таблица 15).66Для выяснения оптимальных условий получения пиперидин-2-онов 27 издиазосоединений 2, 3 и аминов 5б,и, тандемный процесс проводили в двухвариантах:(A) смесь диазосоединения 2, 3, амина 5 и гидрида натрия кипятили втолуоле или трифтортолуоле до завершения реакции (3-19 ч);(B) вначале проводили разложение диазодикарбонильных соединений 2, 3 вприсутствии аминоэфира 5 до их полного превращения в амид 16 (PhMe or PhCF3,кипячение, 2-16 ч), после чего в реакционную смесь добавляли гидрид натрия икипятили ее до полной конверсии амида 16.При взаимодействии диазокетоэфиров 2a,в с аминоэфиром 5б в обоих случаях(подход А и В) образуются пиперидин-2-оны 27a,б c выходами 55-63% (таблица 14,опыты 1-3) в виде смеси двух изомеров (4R*,6S*)-27 и (4S*,6S*)-27.
При этом узаместителей при атомах С-3 и С-4 пиперидиноновго кольца в обоих случаяхоказалась анти-конфигурация, что говорит об анти-селективной*) циклизации настадии реакции Михаэля. Реакция протекала с невысокой, но заметнойдиастереоселективностью (таблица 14, опыты 1-3; соотношение цис-/трансизомеров до 5.9 : 1).Термическое разложение диазоацетилацетона 3в в присутствии амина 5и игидрида натрия (подход А) также приводит к образованию смеси пиперидин-2-онов27в выходом 72% (таблица 14, опыт 4; соотношение цис-/транс- = 3.9 : 1).Реакция с использованием карбоциклического диазоциклогександиона 3д (врамках обоих подходов А и В) протекает аналогично, однако, несмотря на болеевысокие выходы целевых 2-оксопиперидинов 27г (73-78.5%, таблица 14, опыты 56), процесс не отличается заметной стереоселективностью.
В результате реакцииобразуется сложная смесь изомерных пиперидин-2-онов 27г с отношениемцис/транс-изомеров 27г до 1.3 : 1.__________________*) Здесь и далее эти изомеры обозначаются как анти-27 и анти-27' (подразумеваетсяотносительная конфигурация заместителей у атомов С-3 и С-4), а цис-/транс-номенклатураиспользуется для обозначения относительной конфигурации заместителей у атомов С-4 и С-6.67Таблица 14. Реакция диазокетонов 2,3 с α,β-непредельными δ-аминоэфирами 5.ОпытДКС; R' ; RАминПодходВыход, %27 : 27'*12а; Me; OMe5бA27a; 555.9 : 122а; Me; OMe-//-B27a; 605.2 : 132в; Ph; OEt-//-A27б; 632.5 : 143в; Me; Me5иA27в; 723.9 : 153д;-(CH2)3-5бA27г; 791.3 : 163д;-(CH2)3--//-B27г; 731.2 : 1*Приведено соотношение (4R*,6S*) и (4S*,6S*) изомеров.Стереохимия образующихся продуктов реакции 27a-в и 27'a-в была установлена спомощью NOESY экспериментов (рис.
5).Рис. 5. Конфигурация изомеров анти-27 и анти-27' по данным NOESY.Также стоит отметить, что при проведении реакции диазосоединений 2a и 3дс аминоэфиром 5б варьирование подходов A и B не оказывает существенноговлияния на эффективность и селективность процесса (таблица 14, опыты 1,2 и 5,6).68В связи с этим дальнейшие реакции проводились с использованием болеепростого в исполнении подхода А.Таблица 15. Реакция диазодикетонов 3а-г с α,β-непредельными-δ-аминоэфирами5 с образованием 5,6-дигидропиридин-2(1H)-онов 28.РеагентыОпытВыход, (%)Амин; RДКС; R'15б; Ph3б; p-ClC6H428б; 7525б ; Ph3а; Ph28a; 6935е; o-MeC6H43б ; p-ClC6H428г; 5445з; (E)-стирил3б ; p-ClC6H428в; 3455б ; Ph2в ; Ph28a; 22 (85)a65б ; Ph3г ; p-Tol28д; 19 (47)75и; Ph3в ; Me28е; 14 (86)85б ; Ph3в ; MeaСуммарный выход продуктов типа 27 и 28 указан в скобках.1При разложении диазодикетонов 3а,б в присутствии аминов 5 и гидриданатрия, как уже отмечалось, образуются 5,6-дигидропиридин-2(1Н)-оны 28(таблица 15).
Наилучшие результаты были получены при использованиидиазодикетонов с двумя ароматическими заместителями (R, R' = Ar, опыты 1-4),когда выходы целевых продуктов достигают 34-75%.Природа аминоэфира 5 в этих реакциях также играет определенную роль.Так,введение(E)-стирильногозаместителявструктуруаминоэфира5зсущественно снижает выход целевого дигидропиридин-2(1Н)-она 28в до 34%(опыт4),авслучаедиазосоединений,содержащихацильнуюилиалкоксикарбонильную группы (2в, 3в,г) выходы целевых продуктов реакциисоставляют всего 14-22% (опыты 5-7).Варьирование арильных заместителей при атоме азота в исходномаминоэфире 5 оказывает существенное влияние на результат проведенной реакции.69Например, при разложении диазоацетилацетона 3в в присутствии аминов 5б,и игидрида натрия дигидропиперидинон образуется только при использовании амина5и (Ar = 3,4-(MeO)2-C6H3) с низким выходом (14%, опыт 7), в то время как вреакции с амином 5б (Ar = PMP) образование продукта 28 обнаружить вообще неудалось (опыт 8).При термолизе диазоацетилацетона 3в в присутствии амина 5б и NaHглавным продуктом реакции оказался тетрагидроизохинолиндион 29a (схема 17),который образуется с выходом 71% в виде смеси двух диастереомеров (d.r.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
