Диссертация (1150039), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Структура 12 по даннымHMBCРис. 3. Структура 12 по данным H,HCOSYВ спектре ЯМР 13C сигнал С-атома группы C=O наблюдается в типичной дляамидного карбонила NC=O области при 175.1 м.д. Наличие корреляции между H5(5.69 м.д.) и С2 (175.1 м.д.), а также корреляция протонов CH2 группы индольногокольца (3.55 м.д.) с атомами углерода группы C=O (175.1 м.д.) и ароматическойсистемы индольного кольца (112.1, 126.1, 136.6 м.д.) в спектре HMBC (Рис. 4)позволили заключить, что полученное соединение имеет структуру индолин-2-она12.Каталитическое разложение метилдиазоацетата 4a, в отличие отдиазомалонатов 1a,б и диазоизопропилиденмалоновой кислоты 1в, при комнатнойтемпературе протекает очень быстро.Таблица 7. Каталитические реакции диазоацетатов 4а,б с аминоэфиром 5б48Опыт1c234Диазоэфир4б4а-//-//-oТемп., C00-15-259кb53-Выход, % a1314296291938105бd3869411a/5b =4/1, Rh2(OAc)4 (0.7-0.9 мол.
%), DCM, 10 ч – 3 дня. b Получен только 2,5-трансизомер. c1b/5б = 8/1, Rh2(OAc)4 (4 мол. %), DCM, 4 ч; dРегенерированный амин 5б.aВ связи с этим реакции диазоацетатов 4a,б с аминоэфиром 5б. проводилипутем медленного добавления диазосоединения к раствору амина 5б в CH2Cl2 притемпературах 0, -15 и -25 °С (табл. 7).Оказалось, что проведение реакции с диазоэфиром 4б и использование 4мол. % тетраацетата диродия Rh2(OAc)4 приводит к образованию пирролидина 9к ввиде единственного стереоизомера.
В тоже время, в экспериментах с диазоэфиром4a при 0-25 °С в качестве основных продуктов реакции были выделены продукт NH внедрения, третичный амин 13 (29-38%), смесь метил малеата/фумарата 14 (619%), а также исходный аминоэфир 5б.Реакции с α-фенилдиазоацетатом. Помимо диазоацетатов 4а,б в реакции самином 5б был также опробован α-фенилдиазоацетат 4в. Каталитическоеразложение Rh2(Oct)4 диазоацетата 4в при комнатной температуре не привело кобразованию соответствующего пирролидина. Вместо этого было зафиксированообразование продукта N-H внедрения 15 с выходом 35% (схема 7).Схема 7.
Rh(II)-катализируемое разложение ДКС 4в в присутствии аминоэфира 5б.Следует отметить, что в данном случае каталитическая реакция значительноосложнялась побочными реакциями карбеноида E, генерируемого из диазоацетата494в, с исходным диазоацетатом, приводящими к образованию смеси 2,3-дифенилфумаратов и малеатов, а также соответствующего азина [98-100].
Реакция, в целом,оказалась неселективной и дальнейшие попытки получения гетероциклическихсоединений на ее основе не проводились.Таким образом, нами экспериментально установлено, что каталитическоеразложение диазоэфиров 1а-в и 4б в присутствии α,β-непредельных δ-аминоэфиров5a-з приводит к образованию пирролидинов 9, а наиболее эффективнымикатализаторамиизучаемогопроцессаздесьявляютсякомплексыRh(II),позволяющие с хорошими выходами (до 82%) получать полизамещенныепирролидины9a-к.
Практически во всех опытах с применением родиевыхкатализаторов пирролидины 9a-к образуются в виде смеcи транс- и цис-изомеровв соотношении 1.5-2.4 : 1, а при использовании комплексов меди это соотношениесоставляет ~ 1 : 1, за исключением трифлата меди Cu(OTf)2, где оно равно 1.9 : 1.Согласнообщепринятомумеханизму,каталитичекоеразложениедиазосоединений R2R3C=N2 протекает через образование металло-карбена F,который возникает в результате взаимодействия катализатора с атомом углеродадиазогруппы, и последующим элиминированием молекулы азота [35, 101].Электрофильный карбеноид F атакует атом азота аминогруппы эфира 5, чтоприводиткобразованиюпромежуточногокомплексакарбеноидасаминосубстратом G, который далее распадается, регенерируя катализатор и даваянекоординированный с металлом илид H (схема 8) [102,103].Схема 8.
Предполагаемый механизм образования пирролидинов 9a-к из аминов5a-з и карбеноида F.Последний, в результате нуклеофильной атаки на β-С-атом непредельнойсистемы δ-аминоэфира, замыкания 5-членного цикла и переноса протона вцвиттерионе I [104] превращается в пирролидин 9.50Таким образом, в ходе этого каталитического процесса затрагиваются дваосновных реакционных центра молекулы, а именно N-H и С=С связинепредельного аминоэфира 5.При наличии в молекуле α,β-непредельных δ-аминоэфиров 5 помимо N-H и С=С связей других реакционноспособных групп(как, например, у 5a и 5з), возможно образование побочных продуктов реакции(схема 9).
Так, уже при эквимолярном соотношении диазомалоната 1a и амина 5a(1:1.1), наряду с пирролидином 9a образуется продукт внедрения металло-карбенаF в связь пара-С-H фенильной группы исходного аминоэфира (таблица 3), и в этомслучае выход пирролидина 9а заметно уменьшается (до 50%; таблица 3, опыт 1).Схема 9.
Внедрение карбеноида F в N-H- и C-H-связи аминоэфира 5a споследующим образованием пирролидина 11 из соединений 9а и 10.На основании соотношения продуктов 9a/10 (9 : 1, таблица 3, опыт 1) можнозаключить, что при соотношении реагентов 1a/5a =1.1 : 1.0 взаимодействиекарбеноида F с группой N-H (схема 9, левое направление) протекает примерно в 9раз быстрее, чем внедрение по связи пара-C-H N-фенильной группы (правоенаправление). В то же время, в присутствии заметного избытка диазомалоната 2a(до 4-х кратного избытка, таблица 3, опыт 3) изначально образующиесяпирролидин 9a и N-[4-CH(CO2Me)2-фенил]замещенный аминоэфир 10 реагируют сеще одним эквивалентом диазомалоната 1a/карбеноида F, давая пирролидин 11 какглавный продукт реакции.Аналогичный конкурирующий процесс, очевидно, наблюдается и прикаталитическом разложении диазодиоксодиоксана 1в в присутствии аминоэфира5б, в результате которого, наряду с основным продуктом реакции – пирролидином9и, образуется индол 12 (схема 10).51Схема 10.
Предполагаемая схема образования индолин-2-она 12.Можно предположить, что первоначально происходит электрофильная атакаметалло-карбена F на орто-С-атом ароматического (PMP) кольца, котораяприводит к образованию продукта внедрения J. Последний при нагревании вусловиях реакции (80oC) элиминирует молекулу СО2 и ацетон [105-107],превращаясь в β-аминокетен K, который далее внутримолекулярно ацилируетгруппу NH, давая индол 12. Примеры аналогичных превращений хорошо известныв химии кетенов [98,108,109].В отличие от реакций диазомалонатов и диазодиоксодиоксана 1a-в, прикаталитическом разложении диазоуксусных эфиров 4a,б в присутствии амина 5бнаряду с пирролидином 9к впервые наблюдалось образование третичного амина13,т.е.предполагаемогопродуктапервоначальноговзаимодействия(метоксикарбо-нил)карбеноида F с N-H-группой δ-аминоэфира 5 (схема 11) собразованием илида H и последующей миграцией протона.
Аналогичная ситуациянаблюдалась и в случае каталитической реакции α-фенилдиазоацетата 4в с амином5б, где также образуется только продукт N-H внедрения 15.Ключевым интермедиатом этой реакции, очевидно, также является N-илид H[102,103], стабилизация которого происходит в результате переноса протона и/илизамыкания цикла с образованием аминов 13,15 и/или пирролидина 9к (схема 11).Схема 11. Конкуренция процессов N-H внедрения и циклизации у илидов H.52Изученные каталитические реакции диазоэфиров 1а-в и 4б с непредельнымиаминоэфирами 5, приводящие к образованию пирролидинов 9, формально можноклассифицировать, как [4+1]-циклоприсоединение генерируемых в ходе этихпроцессов металло-карбенов F к γ-NH-непредельной системе аминоэфиров 5,которое формально отвечает переходному состоянию(схема 12), хотяLипротекает как каскадный процесс (схема 8).Схема 12.
Формальное [4+1]-циклоприсоединение карбеноида F к γ-NHнепредельной системе, приводящее к пирролидину 9.Аналогичныереакции,идущиепредположительночерезпереходноесостояние L, до настоящего времени практически не известны. Имеется,фактически,толькоодносообщениеотносительноформального[4+1]-циклоприсоединения карбеноидов к β-XH-непредельным соединениям, изученногона примере каталитического разложения диазокарбонильных соединений вприсутствии гомопропаргильных спиртов [10]. В связи с этим, дальнейшееисследование каталитических реакций диазокарбонильных соединений с α,βнепредельными δ-(N-арил)аминоэфирами представляет несомненный интерес.2.4. Каталитические реакции диазокетоэфиров 2а,в, диазодикетона 3а иароилдиазометанов 4 г-е с аминосубстратами 5-7Попытки распространить описанную в разделе 2.3.
методологию синтезапирролидинов на другие диазодикарбонильные соединения не увенчались успехом.В отличие от диазомалонатов 1а-в, каталитическое разложение тетраоктаноатомдиродия диазокетоэфиров 2a,в в присутствии α,β-непредельного δ-аминоэфира 5б,приводит к образованию, в основном, продуктов перегруппировки Вольфа 16a,б с53выходами 51-70% (таблица 8).
Оптимальные результаты были получены в реакциибензоилдиазоацетата 2в, где выход амида 16б составил 70%. При замене октаноатана ацетат диродия эффективность процесса фактически не изменяется и выходыамида 16б остаются на уровне 70-78% (табл. 8, опыты 2 и 3).Таблица 8. Каталитическое разложение ДКС 2а,в в присутствии аминоэфира 5бОпыт1a2a3baДКС; R, R'2а; Me, OMe2в; Ph, OEt2в; Ph, OEtКатализаторRh2(Oct)4Rh2(Oct)4Rh2(OAc)4Выход 16, %16a; 5116б; 7016б; 78DCM, кипячение, 11-14 ч; bDCM, 25 °С, 60 чАналогичнаяситуациянаблюдаетсявкаталитическихреакцияхдибензоилдиазометана 3а при использовании катализаторов с нефторированнымилигандами, где выход амида 16в находится в пределах 66-79% (таблица 9, опыты1-3).
Однако в этих реакциях, наряду с амидом β-кетокислоты 16в, впервыенаблюдалось образование довольно необычного для каталитических реакций ДКСпродукта реакции - N,N-дизамещенного 2-оксо-2-фенилацетамида 17. Выход этогосоединениясущественномаксимальныхзначенийзависитвот46-50%природыприкатализатораиспользованияидостигаеткатализаторовсперфторированными лигандами, в частности - перфторбутирата диродия, Rh2(pfb)4(таблица 9, опыты 4-6).54Таблица 9. Каталитические реакции диазодикетона 3а с аминоэфиром 5б.Опытb12a3a4a5a6bКатализаторRh2(Oct)4Rh2(OPiv)4Rh2(OAc)4Rh2(tfa)4Rh2(pfb)3(OAc)Rh2(pfb)4a16в79666618-Выход, %172715284650Общий799381464650DCM, 25 °С, 2 дня; bDCM, кипячение, 2 ч.Наилучшим катализатором для получения продуктов перегруппировкиВольфа 16 в этой серии экспериментов оказался октаноат диродия Rh2(Oct)4,использование которого дает возможность получать амид 16в с выходом до 79%при полном отсутствии побочных продуктов реакции 17 (опыт 1).
Во всехостальных опытах (2-6) наблюдается образование смеси амида 16в и ацетамида 17.Общий выход продуктов реакции 16в и 17 при этом достигает 93%, чтосвидетельствует о протекании в этих условиях только двух основных процессов.Анализируя результаты, приведенные в таблицах 8 и 9 можно заключить, чтокатализаторы с нефторированными карбоксилатными лигандами способствуютобразованию продуктов перегруппировки Вольфа - кетоамидов 16в. А то же времяпри использовании катализаторов с перфторированными лигандами направлениекаталитического процесса кардинально изменяется и основной реакцией здесьстановится не перегруппировка Вольфа, а окислительные процессы (таблица 9).Особенно наглядно эта тенденция просматривается при сравнении результатовопытов 4-6, где при переходе от Rh2(tfa)4 к Rh2(pfb)3(OAc) и далее к Rh2(pfb)4выход 2-оксо-2-фенилацетамида 17 увеличивается с 28 до 50%, а в опыте с55использованиемгептафторбутиратадиродияобразованиепродуктовперегруппировки Вольфа зафиксировать вообще не удалось.Как выяснилось в ходе дальнейших исследований, продукты окисленияобразуются не только в ходе каталитических реакциях диазодикетонов типа 3а саминоэфирами 5, но также при использовании в аналогичных процессахароилдиазометанов 4г-е (таблица 10, опыты 1-3).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
