Диссертация (1150007), страница 11
Текст из файла (страница 11)
По окончании реакции реакционную смесьвыливали в 50 мл воды, экстрагировали хлороформом (3х20 мл). Органическиефазы объ-единяли, промывали 5% раствором соды, водой, насыщеннымраствором NaCl, сушили над Na2SO4. Растворитель отгоняли на ротационномиспарителе, получая остаток в виде масла масла. Целевое соединение 14выделить не удалось.в) 70 мг (0.23 ммоль) метилового эфира 18-метил-2-фтор-8α-эстрона (13)рас-творили в 2 мл нитробензола и 0.1 мл уксусного ангидрида.
Растворохладили до 0оС, добавили раствор 240 мг безводного хлорида алюминия в 2 млнитро-бензола, перемешивали 30 мин оставили на ночь в холодильнике. Утромреак-ционную смесь вылили в смесь льда с HClразб. Азеотроп воды снитробензолом отогнали на ротационном испарителе, оставшуюся смесьэкстрагировали хло-роформом (3х25 мл), промывали водой, сушили надNa2SO4.
Растворитель отгоняли на ротационном испарителе, получая остаток ввиде масла. Целевое соединение 14 выделить не удалось.Ацетат 2-(6-метокси-7-фтор-тетралин-1-иден)-этилизотиурония (39)В 3-х горлую колбу, снабжённую термометром, обратным холодильникоми капельной воронкой, помещали 2.53 г (0.105 моль) магния. При86перемешивании добавляли 23 мл абсолютного ТГФ, 1 каплю дибромэтана ираствор 11.5 мл ви-нилбромида в 18 мл ТГФ с такой скоростью, чтобытемпература реакционной смеси не превышала 38оС. После добавления всеговинилбромида реакционную смесь перемешивали на водяной бане при 35оС 1 ч.К полученному раствору винилмагнийбромида, охлаждённому до -10оС,медленно прикапывали раствор 5.0 г (0.025 моль) тетралона 35 в 35 мл ТГФ так,чтобы температура реакцион-ной смеси не поднималась выше -10оС.Перемешивание продолжали 3 ч при этой температуре и оставляли на ночь.Утром реакционную смесь нагревали 1 ч при 40оС, охлаждали до 10оС ивыливали порциями в смесь 250 г льда, 6 г NH4Cl и 50 мл воды.
Через 30 минводный слой экстрагировали Et2O (450 мл), органический слой промывали 2раза водой, насыщенным раствором NaCl, сушили над Na2SO4. Растворительудаляли на ротационном испарителе при тем-пературе бани не выше 20оС. Кполученному винилкарбинолу добавляли 1.12 г (0.016 моль) мелкорастертойтиомочевины и 70 мл ледяной уксусной кислоты. Раствор перемешивали 5 ч,добавляли 300 мл абсолютного Et2O. Через 1 ч вы-павший белый осадокотфильтровывали и промывали Et2O. Получали 3.35 г (55%) изотиурониевойсоли 39, т. пл.
136-138оС (т. пл. 137-138оС [95]).Синтезированное соединение плавилось без депрессии температурыплавле-ния в пробе смешения с заведомо известным препаратом.3-Метокси-2-фтор-D-гомо-8,14-секоэстра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-14,17адион (40)К раствору 1.5 г (4.4 ммоль) изотиурониевой соли (39) в 80 мл смеси вода/этанол (1:1) присыпали при перемешивании 2-метил-1,3-циклогександиона(0.83 г, 6.7 ммоль), перемешивание продолжали 7 суток. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали холодным раствором H2O/EtOH (1:1).
Получали 0.8г (57%) секосоединения 40, т.пл. 110ºС. Аналогичным образом дополнительнобыл получен 1 г соединения 40.87Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.29 с (3Н, СН3), 1.77-1.81 м (2Н), 1.862.02 м (2Н), 2.44 с (2Н), 2.65-2.74 м (8Н), 3.85 с (3Н, -OCH3), 5.53 т (1Н, Н11,J=7.0 Гц), 6.63 д (1Н, H4, JHF=8.7 Гц), 7.17 д (1H, H1, JHF=13.3 Гц).Спектр ЯМР 13C (СDCl3, , м.д.): 17.9, 23.5, 26.6, 30.5, 36.1, 38.7 (х2) (СН2);20.6 (С-11), 56.6 (СН3О); 65.5 (C), 77.5 (С), 111.3, 111.6 (C-Н аром.), 113.6, 116.7(С-Н аром.), 129.0, 133.8, 136.9, 147.1, 149.8, 153.0 (С); 210.8 (2хС=О).17аβ-Ацетокси-3-метокси-2-фтор-D-гомо-эстра-1,3,5(10),8,14-пентаен(42)Соединение 40 (800 мг, 2.5 ммоль) растворяли в 60 мл толуола, добавлялимо-ногидрат п-толуолсульфокислоты (50 мг), реакционную смесь кипятили 30мин, затем охлаждали до комнатной температуры, промывали последовательно5% раствором NaHCO3, водой, насыщенным раствором NaCl.
Толуол отгонялина ротационном испарителе, к полученному эстрапентаену 41 добавляли 30 млэтанола и выдерживали 5 мин на ультразвуковой бане. Полученную смесь охлаждали до -5 оС, добавляли небольшими порциями при перемешивании 0.2 гборгидрида натрия и оставляли при комнатной температуре на 24 ч. Избытоквосстановителя разлагали, медленно прибавляя при перемешивании уксуснуюкислоту, затем отгоняли растворители на ротационном испарителе, остатоквыливали в воду, экстрагировали этилацететом (450 мл), органический слойпромывали последовательно 5% раствором NaHCO3, водой, насыщеннымраствором NaCl.
Растворитель удаляли на ротационном испарителе, остатокрастворяли в 5 мл пиридина, добавляли 5 мл уксусного ангидрида,реакционную смесь оставляли на 24 ч при 40оС. Далее реакционную смесьвыливали в воду, экстрагировали этилацететом (430 мл), органический слойпромывали последовательно 5% раствором NaHCO3, водой, насыщеннымраствором NaCl, сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли на ротационномиспарителе. Продукт ацетилирования очищали хроматографией на колонке ссиликагелем,элюируясмесьюгексан-диэтиловыйэфир(3:1).После88кристаллизации из смеси хлороформ-метанол (1:5) получали 640 мг (74%)ацетата 42, т.
пл. 138-140 оС.Найдено, %: С 74.07; Н 6.88. С22Н25FО3. Вычислено, %: С 74.13; Н 7.07.17аβ-Ацетокси-3-метокси-2-фтор-D-гомо-эстра-1,3,5(10)-триен (10)К раствору 0.3 г ацетата 42 в 20 мл ТГФ добавляли 200 мг 10%-огоPd/CaCO3, гидрирование проводили при комнатной температуре до поглощенияводорода, необходимого для насыщения одной двойной связи. Катализатор отфильтровывали и промывали метанолом, растворы объединяли, растворителиудаляли на ротационном испарителе. К полученному остатку добавляли 0.3 млтриэтилсилана, 7.5 мл безводного хлористого метилена и затем при 0 оС приперемешивании – 2.5 мл трифторуксусной кислоты.
Смесь оставляли прикомнатной температуре на 4 суток, а затем выливали в лед. Продукты реакцииэкстрагировали эфиром (3х50 мл), объединенные органические слои промывалипоследовательно 5% раствором NaHCO3, несколько раз водой, насыщеннымраствором NaCl, сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли на ротационномиспарителе, остаток кристаллизовали из смеси метанол-хлороформ (10:1).Выход целевого стероида 10 составил 160 мг (53%), т. пл. 164-166оС, последополнительной очистки методом ВЭЖХ т. пл. 168-169 оС.Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 0.92 с (3Н, С18Н3), 2.02 с (3Н, CH3C=O),3.82 с (3Н, СН3О), 4.54 дд (1Н, С17аН, J=4.6, 11.4 Гц), 6.63 д (1Н, С4Н, 4JHF=8.6Гц), 6.96 д (1Н, С1Н, 3JHF=13.2 Гц).Спектр ЯМР13C (СDCl3, , м.д.): 11.7 (С18), 21.1 (СН3СО), 22.9 (С16), 23.9(С15), 25.9 (С17), 26.4 (С7 или С11), 26.6 (С7 или С11), 29.5 (С6), 36.9 (С12), 38.1 (С8и С13), 43.2 (С9), 48.7 (С14), 56.3 (СН3О), 81.3 (С17а), 112.9 д (С1, 2JCF 17.5 Гц),113.5 (С4), 133.4 (С5), 142.5 (С3, 2JCF =11.0 Гц), 150.8 д (С2, 1JCF =240 Гц), 170.9(СН3СО).Найдено, %: С 73.04; Н 8.22.
С22Н29FO3. Вычислено, %: С 73.31; Н 8.11.2,4-Диметилциклопентан-1,3-дион (45)89К 30 мл нитробензола при перемешивании порциями добавляли 30 гбезводногоAlCl3. Затем небольшими порциями добавляли 10 г 2-метил-янтарнойкислоты так, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше400С. Затем добавляли 20 мл пропионилхлорида и перемешивали реакционнуюсмесь 3 ч при 80оС. Затем реакционную смесь выливали в 220 г мелкорасколотого льда и оставляли на ночь в холодильнике.
Утром осадокотфильтровывали, промывали 10%-ным водным раствором NaCl, затембензолом. Фильтрат экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Объединенныеорганические фазы сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли на ротационномиспарителе, получали твердый остаток целевого продукта. Суммарно получали3.4 г 2,4-диметилциклопентан-1,3-диона (36%) (45), т.пл. 129-132 оС. СпектрЯМР 1Н (СDCl3, δ, м.д.): 1.27 д (3Н, J=7.2 Гц, СН3 при С5); 1.68 c (1Н, СН3 при С2);2.19 д (1Н, J=18 Гц, С5Н); 2.77 м (2Н, С4 -Н); в обл.
9 у.с. (1Н, С3 -ОН).16-Метил-2-фтор-8,14-секоэстра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-14,17-дион (46)К винилкарбинолу 44 (синтез соединения 44 описан в методике получе-ниясоединения 48) добавляли 1.5 г (0.012 моль) 2,4-диметил-1,3-циклопентандиона (45), 170 мг КОН, 45 мл МеОН, кипятили с обратным холодильником 4 ч.Растворитель удаляли на ротационном испарителе, полученную смесь выливали в 100 мл дистиллированной воды, подкисляли 2% раствором Н2SO4 до слабокислой среды, экстрагировали эфиром (3х50 мл). Объединенные органические фазы промывали 2 раза водой, насыщенным раствором соды, сушили надNa2SO4. Растворитель отгоняли на ротационном испарителе, остаток кристаллизовали из смеси этилацетат/петролейный эфир (1:4).
Получали 1.1 г (50% врасчете на 2 стадии) секосоединения 46, т.пл. 173-175оС.Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.18-1.29 м (7Н), 1.70-1.79 м (2Н), 2.202.30 м (1Н), 2.33-2.67 м (5Н), 2.82-2.91 м (1Н), 2.97-3.08 м (1Н), 5.56 т (1Н, H11,J=8.0 Гц), 6.11 уш. с (1Н, OH), 6.70 д (1Н, H4, 4JHF=9.5 Гц), 7.17 д (1Н, H1,3JHF=12.4 Гц).90Спектр ЯМР13C (СDCl3, , м.д.): 15.
5, 20.8, 23.5 (СН2), 26.5 (СН2), 30.2(СН2), 34.6, 41.6, 45.1 (СН2), 57.5, 110.7 д (С1, J=18.4 Гц), 116.0, 117.4, 128.7 д(С10, J=5.4 Гц), 134.8, 137.5, 143.2 д (С3, J=15.1 Гц), 150.2 д (С2, J=234.8 Гц),217.3 (С=О), 219.8 (С=О).HRMS (ESI-TOF), вычислено для С19Н22FО3 (М+Н)+: 317.1548; найдено:317.1569.Найдено, %: С 70.63; Н 6.61. С19Н21FО3 х1/3H2O. Вычислено, %: С 70.79; Н6.77.16-Метил-2-фтор-13α-эстра-1,3,5(10),8,15-пентаен-17-он (11)220 мг (0.67 ммоль) секосоединения 46 растворяли в 20 мл толуола,добавляли 20 мг моногидрата п-толуолсульфокислоты. Реакционную смеськипятили с об-ратным холодильником 4 ч, оставляли на ночь при комнатнойтемпературе.
Контроль за протеканием реакции проводили методом ТСХ всистеме гексан-этилацетат (2:1). Утром реакционную смесь промывали 5%раствором соды, водой, насыщенным раствором NaCl. Толуол отгоняли наротационном испарителе. Получали 176 мг (85%) эстрапентаена 11, т. пл. 170172оС.Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.20 c (3H, H18), 1.18-1.32 м (1Н), 1.56-1.66м (1H), 1.80 c (3H), 1.88-1.97 м (1Н), 2.01-2.11 м (1Н), 2.18-2.31 м (1Н), 2.37-2.50м (1 Н), 2.66-2.80 м (2H), 3.04 c (1H, H14), 5.69 уш. с (1H, OH), 6.80 д (1H, H4,JHF=8.7 Гц), 6.87 д (1H, H1, JHF=12.3 Гц).Спектр ЯМР13C (СDCl3, , м.д.): 10.8, 22.8 (СН2), 23.3, 27.91 (СН2), 28.1(СН2), 30.1 (СН2), 32.0 (СН2), 47.5, 53.8, 110.3 д (С1, J=19.1 Гц), 116.6, 128.7,129.3 д (С10, J=5.3 Гц), 131.0, 131.9, 138.76, 142.0 д (С3, J=13.7 Гц), 150.2 д (С2,J=234.1 Гц), 214.8 (С=О).HRMS (ESI-TOF), вычислено для С19Н20FО2 (М+Н)+: 299.1442; найдено:299.1456.913-Гидрокси-18-метил-2-фтор-8,14-секо-эстра-1,3,5(10),9(11)-тетраен14,17-дион (48)Втрёхгорлуюколбуобъемом250мл,снабженнуюобратнымхолодильником, капельной воронкой и термометром, помещали 4.2 г Mg, 40 млабс.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
