Диссертация (1150007), страница 12
Текст из файла (страница 12)
ТГФ, 2 кап-ли 1,2-дибромэтана и медленно прикапывали раствор 18 млвинилбромида в 30 мл ТГФ так, чтобы температура не поднималась выше 38 оС.Далеерастворпе-ремешивали1ч35-38оС.привинилмагнийбромиду, охлажден-ному до -14оКполученномуС, медленно прикапывалираствор 4.0 г (0.022 моль) 6-гидрокси-7-фтор-1-тетралона (36) в 30 мл ТГФ так,чтобы температура не поднималась вы-ше -10 оС. Затем перемешивали еще 2 чпри этой температуре и оставляли на ночь.На следующий день перемешивали реакционную смесь 1 ч при 40 оС ,выливали в смесь 0.5 кг льда, 10 г NH4Cl, 100 мл Н2О, экстрагировали эфиром.Эфирную вытяжку промывали дважды водой, сушили Na2SO4, растворительотгоняли на ротационном испарителе при температуре бани не выше 25 оС.
Кполученному винилкарбинолу 44 добавляли 4.15 г (0.033 моль) 2-этил-1,3циклопентандиона, 530 мг КОН, 130 мл МеОН, кипятили с обратнымхолодильником 4 ч. Раство-ритель удаляли на ротационном испарителе,полученную смесь выливали в 100 мл дистиллированной воды, подкисляли 2%раствором Н2SO4 до слабокислой сре-ды, экстрагировали эфиром (3х50 мл).Объединенные органические фазы промывали 2 раза водой, насыщеннымраствором соды. Водные фракции объединяли, подкисляли до pH 0,экстрагировали диэтиловым эфиром, сушили над Na2SO4, растворитель удалялина ротационном испарителе, получали 530 мг исходного тетралона 36.Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, растворитель отгонялинаротационномиспарителе,остатоккристаллизовалиизсмесиэтилацетат/петролейный эфир.
Получали 3.98 г (62% в расчете на вступившее вреакцию исходное вещество) секосоединения 48, т. пл. 145-146 оС.Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 0.81 т (3Н, H18а, J=8.0 Гц), 1.71-1.81 м (4Н),2.41 т (2Н, H8, J=5.8 Гц), 2.57 д (2Н, H12, J=8.0 Гц), 2.64-2.70 м (6Н), 5.58 т (1Н,92H11, J=8.0 Гц), 6.23 д (1H, OH, J=14.5 Гц), 6.71 д (1Н, H4, 4JHF=9.4 Гц), 7.19 д (1Н,H1, 3JHF=13.1 Гц).Спектр ЯМР13C (СDCl3, , м.д.): 9.6, 23.5 (СН2), 26.5 (СН2), 28.8 (СН2),30.1 (СН2), 34.4 (СН2), 37.0 (2хСН2), 62.6, 110.8 д (С1, J=17.0 Гц), 115.3, 117.4,128.7 д (С10, J= 5.0 Гц), 134.9, 137.7, 143.3 д (С3, J=15.0 Гц), 150.2 д (С2, J=235.0Гц), 215.8 (2хС=О).Масс спектр, m/z (Iотн, %): 190.1 (100), 175.1 (88), 162.0 (27), 146.0 (24),133.0 (21), 115.1 (28).Найдено, %: С 72.18; Н 6.80.
С19Н21FО3. Вычислено, %: С 72.13; Н 6.69.3-Гидрокси-18-метил-2-фтор-эстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17-он (49)а) 800 мг (0.0025 моль) секосоединения 48 растворяли в 60 мл толуола,добавляли 65 мг моногидрата п-толуолсульфокислоты. Кипятили 20 мин, затемреакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали 5% раствором соды, водой, насыщенным раствором NaCl.
Толуол отгоняли наротационном испарителе. Получали 700 мг (93%) эстрапентаена 49, т. пл. 125126 оС.Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 0.86 т (3H, H18а, J=7.3 Гц), 1.54-1.72 м (4H,H12,18), 2.15-2.20 м (1H), 2.31-2.37 м (1H), 2.52-2.78 м (5H), 2.96 д (1H, H16,J=23.0 Гц ), 3.18 д (1H, H16, J=23.0 Гц ), 5.63 уш. с (1H, OH), 5.98 с (1H, H15),6.82 д (1H, H4, JHF=8.7 Гц), 7.02 д (1H, H1, JHF=12.4 Гц).Спектр ЯМР13C (СDCl3, , м.д.): 8.7, 23.3 (СН2), 23.4 (СН2), 26.1 (СН2),26.9 (СН2), 27.9 (СН2), 44.1 (СН2), 53.4, 110.8 д (С1, J=20.0 Гц), 116.7, 116.9,126.9, 129.2 д (С10, J=5.9 Гц), 129.4, 133.4, 142.4 д (С3, J=13.9 Гц), 146.1, 150.1 д(С2, J=233.4 Гц), 216.3 (С=О).HRMS (ESI-TOF), вычислено для С19Н20FО2 (М+Н)+: 299.1442; найдено:299.1439.Найдено, %: С 76.01; Н 6.64.
С19Н19FО2. Вычислено, %: С 76.49; Н 6.42.б) 200 мг (0.63 ммоль) секосоединения 48 растворяли в 4 мл метанола, добавляли 1 мл HCl, смесь кипятили 1 ч на водяной бане. Затем реакционную93смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали CHCl3 (3х30 мл). Органические слои промывали водой, сушили над Na2SO4.Растворитель отгоняли на ротационном испарителе. Получили 160 мг (85%)эстрапентаена 49, т. пл. 123-125оС.в) 200 мг (0.63 ммоль) секосоединения 48 растворяли в 4 мл метанола,добав-ляли 1 мл соляной кислоты и перемешивали при комнатной температуретрое суток.
Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры,выли-вали в воду и экстрагировали CHCl3 (3х30 мл). Органические слоипромывали водой, сушили над Na2SO4. Растворитель отгоняли на ротационномиспарителе. Получали 105 мг (57%) эстрапентаена 49. Т. пл. 121-123оС.18-Метил-2-фтор-8α-эстрон (14)340 мг (1.14 ммоль) эстрапентаена 49 растворяли в 20 мл абсолютногометано-ла, добавляли 120 мг 10% Pd/C. Через раствор пропускали водород втечение двух часов. Контроль за протеканием реакции проводили методом ТСХв сис-теме гексан-этилацетат (2:1) с последующим проявлением в раствореH2SO4 в MeOH при нагревании.
По окончании реакции катализаторотфильтровывали, промывали CHCl3. Растворители отгоняли на ротационномиспарителе, полученный твердый остаток кристаллизовали из метанола.Получали 105 мг (30%) 18-метил-2-фтор-8α-эстрона 14, т. пл. 205-206оС.Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 0.76 т (3Н, H18а, J=7.3 Гц), 1.24-1.32 м (1Н),1.20-2.25 м (13Н), 2.41-2.46 м (1Н), 2.59-2.64 м (2Н), 2.72-2.77 м (1H), 5.69 уш. с(1Н, OH), 6.70 д (1Н, H4, 4JHF=9.4 Гц), 6.84 д (1Н, H1, 3JHF=9.6 Гц).Спектр ЯМР13C (СDCl3, , м.д.): 9.2, 20.3 (СН2), 21.2 (СН2), 22.7 (СН2),28.6 (2 х СН2), 31.0 (СН2), 36.1 (СН2), 39.0, 41.7, 49.7, 51.3, 115.9 д (С1, J=16.9Гц), 117.2 (С4), 133.1 (С5), 133.8 д (С10, J=5.0 Гц), 141.8 д (С3, J=14.0 Гц), 149.9 д(С2, J=236.3 Гц), 219.0 (С=О).HRMS (ESI-TOF), вычислено для С19Н24FО2 (М+Н)+: 303.1755; найдено:303.1755.94Найдено, %: С 74.04; Н 8.02.
С19Н23FО2*1/3H2O. Вычислено, %: С 74.00; Н7.74.3-Гидрокси-2-фтор-8,14-секо-эстра-1,3,5(10),9(11)-тетраен-14,17-дион(54)К полученному повышеописаннойметодикевинилкарбинолу44добавляли 2.74 г (0.024 моль) 2-метил-1,3-циклопентандиона, 340 мг КОН, 90мл МеОН, смесь кипятили с обратным холодильником 4 ч. Растворительудаляли на ротационном испарителе, полученную смесь выливали в 200 млдист. H2O, подкисляли 2% раствором Н2SO4 до слабокислой среды,экстрагировали Et2O (3х50 мл). Объединенные органические фазы промывали 2раза водой, насы-щенным раствором соды, сушили над Na2SO4. Растворительотгоняли на ротацион-ном испарителе, остаток кристаллизовали из смесиэтилацетат/петролейный эфир (1:5).
Получали 1.52 г (40% в расчете на 2стадии) секосоединения 54, т. пл. 150-152 оС.Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.19 c (3Н, H18), 1.71-1.79 м (2Н), 2.41 т(2Н, H8, J=5.8 Гц), 2.57 д (2Н, H12, J=8.0 Гц), 2.64-2.77 м (6Н), 5.60 т (1Н, H11,J=8.0 Гц), 6.18 уш. с (1Н, OH), 6.70 д (1Н, H4, 4JHF=9.5 Гц), 7.20 д (1Н, H1,3JHF=12.4 Гц).Спектр ЯМР13C (СDCl3, , м.д.): 19.5, 23.5 (СН2), 26.5 (СН2), 30.1 (СН2),35.2 (СН2), 36.0 (2 х СН2), 57.6, 110.9 д (С1, J=18.4 Гц), 115.2, 117.4, 128.6 д (С10,J=5.4 Гц), 134.9, 137.9, 143.3 д (С3, J=15.1 Гц), 150.2 д (С2, J=235.9 Гц), 217.8 (2 хС=О).HRMS (ESI-TOF), вычислено для С18Н20FО3 (М+Н)+: 303.1391; найдено:303.1431.Найдено, %: С 71.67; Н 6.38. С18Н19FО3. Вычислено, %: С 71.51; Н 6.33.3-Гидрокси-2-фтор-эстра-1,3,5(10),8,14-пентаен-17-он (55)400 мг (0.0013 моль) секосоединения 54 растворяли в 30 мл толуола, добавляли 35 мг моногидрата п-толуолсульфокислоты.
Кипятили 20 мин, реакци-95онную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали 5% растворомсоды, водой, насыщенным раствором NaCl. Толуол отгоняли на ротационномиспарителе. Получено 370 мг (98%) эстрапентаена 55, т. пл. 217-218оС. Опытповторили: из 600 мг соединения 54, получили 530 мг (96%) эстрапентаена 55.Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.16 c (3H, H18), 1.56-1.66 м (1H), 2.03-2.90м (1H), 2.28-2.38 м (1H), 2.53-2.79 м (5H), 2.97 д (1H, H16, J=23.3 Гц ), 3.35 д (1H,H16, J=23.3 Гц ), 5.47 уш.с (1H, OH), 5.91 уш.
с (1H, H15), 6.83 д (1H, H4, JHF=8.8Гц), 7.04 д (1H, H1, JHF=12.4 Гц).Спектр ЯМР13C (СDCl3, , м.д.): 21.0, 23.2 (СН2), 23.4 (СН2), 27.6 (СН2),27.9 (СН2), 42.4 (СН2), 49.5, 110.9 д (С1, J=19.5 Гц), 115.9, 116.7, 126.7, 128.6,129.3 д (С10, J= 5.4 Гц), 133.5, 142.4 д (С3, J=15.1 Гц), 147.0, 150.1 д (С2, J=234.8Гц), 220.7 (С=О).HRMS (ESI-TOF), вычислено для С18Н18FО2 (М+Н)+: 285.1286; найдено:285.1279.Найдено, %: С 75.65; Н 6.02.
С18Н17FО2. Вычислено, %: С 76.04; Н 6.02.2-Фтор-8α-эстрон (15)300 мг (1.06 ммоль) эстрапентаена 55 растворяли в 20 мл абсолютногометано-ла, добавляли 100 мг 10% Pd/C. Через раствор пропускали водород втечение 2 ч. Контроль за протеканием реакции проводили методом ТСХ всистеме гексан-этилацетат (2:1) с последующим проявлением в растворе H2SO4вMeOHприна-гревании.Поокончанииреакциикатализаторотфильтровывали, промывали CHCl3. Растворители отгоняли на ротационномиспарителе, полученный твердый остаток кристаллизовали из MeOH.Выход 2-фтор-8α-эстрона 15 95 мг (31%), т.
пл. 220-222оС. Опытповторили: из 400 мг эстрапентаена 55 получили 110 мг (27%) 2-фтор-8αэстрона 15.Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 1.02 с (3Н, H18), 1.22-1.30 м (1Н), 1.39-1.49м (1H), 1.60-1.70 м (3Н), 1.79-1.93 м (5Н), 1.97-2.07 м (1Н), 2.14-2.26 м (2Н),962.45-2.55 м (1Н), 2.59-2.68 м (1Н), 2.73-2.82 м (1H), 5.06 уш. с (1Н, OH), 6.71 д(1Н, H4, 4JHF=8.7 Гц), 6.85 д (1Н, H1, 3JHF=12.4 Гц).Спектр ЯМР13C (СDCl3, , м.д.): 16.7, 21.8 (СН2), 21.9 (СН2), 28.8 (СН2),30.9 (СН2), 32.8 (СН2), 36.1 (СН2), 38.8, 41.2, 47.3, 48.6, 116.6 д (С1, J=17.3 Гц),117.9 (С4), 132.9, 133.3 д (С10, J= 5.3 Гц), 143.2 д (С3, J=12.6 Гц), 150.2 д (С2,J=239.1 Гц), 220.4 (С=О).HRMS (ESI-TOF), вычислено для С18Н22FО2 (М+Н)+: 289.1598; найдено:289.1602.Найдено, %: С 74.85; Н 7.29.
С18Н21FО2. Вычислено, %: С 74.97; Н 7.34.3-Гидрокси-2-фтор-D-гомо-8,14-секоэстра-1,3,5(10),9(11)-тетраен14,17а-дион (56)К полученному повышеописаннойметодикевинилкарбинолу44добавляли 2.37 г (0.019 моль) 2-метил-1,3-циклогександиона, 270 мг КОН, 70мл МеОН, кипятили с обратным холодильником 4 ч. Раствор концентрировали,остаток выливали в 100 мл дистиллированной воды, подкисляли 2% растворомН2SO4 до слабокислой среды, экстрагировали эфиром (3х50 мл). Объединенныеорга-нические фазы промывали 2 раза водой, насыщенным раствором соды,сушили над Na2SO4. Растворитель отгоняли на ротационном испарителе,остаток кристалли-зовали из смеси этилацетат/петролейный эфир (1:4).Получали 1.0 г (40% в расчете на 2 стадии) секосоединения 56, т.пл. 173-175оС.Спектр ЯМР 1Н ((CD3)2SO, , м.д.): 1.13 c (3Н, H18), 1.65-1.98 м (6Н), 2.272.39 м (3Н), 2.42-2.62 м (3Н), 2.75-2.83 м (2Н), 5.40-5.53 м (1Н), 6.63 д (1Н, H4,4JHF=9.5 Гц), 7.18 д (1Н, H1, 3JHF=13.1 Гц), 9.82 c (1Н, OH).Спектр ЯМР13C ((CD3)2SO, , м.д.): 18.1 (СН2), 19.3, 23.6 (СН2), 26.6 (СН2),30.0 (СН2), 36.0 (СН2), 38.3 (2хСН2), 65.8, 111.5 д (С1, J=18.0 Гц), 116.8, 118.0,127.7 д (С10, J=5.3 Гц), 134.2, 136.4, 144.7 д (С3, J=12.7 Гц), 150.7 д (С2, J=238.4Гц), 210.9 (2хС=О).HRMS (ESI-TOF), вычислено для С19Н22FО3 (М+Н)+: 317.1548; найдено:317.1544.97Найдено, %: С 72.08; Н 6.67.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
