Диссертация (1150007), страница 10
Текст из файла (страница 10)
кип. 122-125°C (5 мм рт. ст.) [95]).Аналогичным образом получали 39 г продукта 30. Диапазон выходов: 2836%.б) В 2-х горлую колбу, снабжённую подводом аргона, магнитной мешалкой и обратным холодильником помещали 25.4 г (0.076 моль) соли диазония(29а). Нагревали на масляной бане в токе аргона до температуры 130оС. Образовавшееся чёрное масло перемешивали при этой температуре 1.5 ч, реакционную смесь охлаждали и растворяли в Et2O (0.7 л), промывали 25% NaOH (0.5 л),дистиллированной водой до pH=7, сушили над Na2SO4. Et2O отгоняли на ротационном испарителе, полученное густое оранжевое масло перегоняли в вакууме.
Получали 5.6 г (41%) фторида 30 в виде бесцветной жидкости с т. кип.120-130°C (5 мм рт. ст.).813-(4-Mетокси-3-фтор-бензоил)-пропионовая кислота (32)К перемешивае-мой смеси 16 г (0.127 моль) 2-фторанизола (31) в 100 мл1,2-дихлорэтана и 14 г янтарного ангидрида (0.142 моль) порциями добавлялибезводный AlCl3 (42 г, 0.314 моль) при охлаждении так, чтобы температурасмеси не поднималась вы-ше 10оС. Реакционную смесь нагревали на маслянойбане до 65оС, перемеши-вали при этой температуре 20 мин, охлаждали докомнатной температуры и вы-ливали в смесь 200 г льда и 70 мл 12М HCl.Полученный осадок отфильтровы-вали и сушили. Перекристаллизацией изEtOH получали 22.0 г соединения 32 (77%), т.
пл. 168оС (т. пл. 168-170оС [110]).Спектр ЯМР 1Н (СD3OD, , м.д.): 7.86 дд (J=8.5, 1.1 Гц, 1H), 7.72 дт(J=12.1, 4.3, 1.1 Гц, 1H), 7.20 т (J=8.5 Гц, 1H), 3.97 с (3H), 3.31-3.25 м (2H), 2.712.66 м (2H).7-Метокси-6-фтор-1-тетралон (33)22.0 г (0.1 моль) соединения 32 растворяли в смеси 200 мл EtOH, 60 млAcOH и 3 мл 10% HClO4, добавляли 3.0 г 10% Pd/C, полученную смесьпомещали в автоклав. Гидрирование проводили 3.5 ч. при комнатнойтемпературе и давлении 5 атм.
Катализатор отфильтровывали, до-бавлениемацетата натрия, доводили pH фильтрата до 5, растворители отгоняли наротационном испарителе. Полученный остаток выливали в воду, экстрагировали смесь этилацетатом, органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, сушили над Na2SO4, растворитель удаляли в вакууме. Полученнуюмаслообразную 4-(4-метокси-3-фтор-фенил)-бутановую кислоту растворяли в100 мл CF3COOH и 30 мл CH3SO3H. Смесь перемешивали 45 мин при 100оС,охлаждали до комнатной температуры, выливали в 500 мл смеси льда и воды иэкстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали последовательноводой, насыщенным раствором NaHCO3, насыщенным раствором NaCl, сушилинад MgSO4, растворитель отгоняли на ротационном испарителе.
Полученное82кристаллическое вещество кристаллизовали из MeOH. Получали 10.0 г (60%)соединения 33, т. пл. 95оС (т. пл. 93-95оС [110]).Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 7.63 д (J=8.9 Гц, 1H), 7.72 д (J=11.3 Гц,1H), 3.92 с (3H), 2.90 т (J=6.1 Гц, 2H), 2.64 т (J=6.3 Гц, 2H), 2.1 м (2Н).Спектр ЯМРC (СDCl3, , м.д.): 23.4, 29.0, 38.6 (СН2); 56.2 (CH3O-); 111.2,13116.0 (С-Н аром.), 129.1, 138.8, 146.7, 153.3, 156.9 (С-аром), 197.0 (С=О).6-Метокси-7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин (30)К 5.0 г 7-метокси-6-фтор-1-тетралона (33) в 30 мл CF3COOH по каплямдобавляли Et3SiH (0.66 г, 0.9 мл), реакционную смесь перемешивали 2.5 ч(контроль за протеканием реакции осуществляли методом ТСХ). Послеокончания реакции смесь выливали в 10% NaHCO3 (200 мл), экстрагировалиEt2O и сушили над MgSO4, растворители от-гоняли на ротационном испарителе,полученное бесцветное масло перегоняли в вакууме.
Получали 3.6 г (77%)фторида 30 в виде бесцветной жидкости с т. кип. 120-130°C (5 мм рт. ст.) (т.кип. 122-125°C (5 мм. рт. ст.) [95]).Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 6.78 д (J=12.1 Гц, 1H), 6.65 д (J=8.7 Гц,1H), 3.86 с (3H), 2.70 м (4H), 1.78 м (4H).6-Метокси-7-фтор-1-тетралон (35)К охлажденному до -10оС раствору 9.7 г (0.054 моль) соединения 30 в 50мл ацетона прибавляли, при энергичном перемешивании, по каплям раствор 10г (0.097 моль) CrO3 в смеси 40 мл дист. воды и 10 мл конц. H2SO4 с такойскоростью, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше –5оС.Перемешивание продолжали при этой температуре 4.5 ч, реакционную смесьоставляли при комнатной температуре на 14 ч.
Ацетоновый слой отделяли отводного, водный слой разбавляли водой до растворения осадка и экстрагировали этилацетатом (450 мл). Объединенный экстракт промывали последовательно водой, 5%-ным раствором соды, насыщенным раствором NaCl и сушили над83Na2SO4. Твердый остаток, полученный после удаления растворителей, кристаллизовали из гексана, затем из MeOH.Получали 4.8 г 6-метокси-7-фтор-1-тетралона (35).
Оставшийся маточ-ныйраствор концентрировали, остаток хроматографировали при элюированиисмесью гексан–диэтиловый эфир (5:2) получали 1.5 г исходного соединения 30.Суммарный выход целевого соединения 35 5.0 г (55% в расчете на вступившеев реакцию исходное вещество), т. пл. 102-104 оС (т. пл. 104-106 оС [76]).Полученное соединение плавилось без депрессии температуры плавления в пробе смешения с заведомо известным препаратом.Аналогичным образом получено 23 г тетралона (35).
Диапазон выходов:41-60%.6-Гидрокси-7-фтор-1-тетралон (36)К 4.65 г (0.024 моль) соединения 35 в 170 мл уксусной кислоты добавляли45 мл 48% HBr и при перемешивании кипятили с обратным холодильником 40ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли100 мл Et2O, экстрагировали 0.5 л 10% раствора NaOH, водный слой реэкстрагировали 100 мл Et2O.
Органический слой сушили над Na2SO4, после отгонкирастворителя на ротационном испарителе получали 0.15 г исходногосоединения 35. Водный слой подкисляли до рН 0, экстрагировали Et2O.Эфирную вытяжку сушили над Na2SO4, растворитель отгоняли на ротационномиспарителе. Получали 3.95 г (94% в расчете на вступившее в реакцию исходноевещество) 6-гидрокси-7-фтор-1-тетралона (36), т.
пл. 175-176оС. Аналогичнымобразом получен 21 г соединения 36. Диапазон выходов: 80-96%.Спектр ЯМР 1Н ((CD3)2SO, , м.д.): 1.93-2.01 м (2Н, H3), 2.80 т (2Н, H2,JHH=5.8 Гц), 3.30-3.50 м (2Н), 6.87 д (1Н, Н5, 4JHF =8.0 Гц), 7.50 д (1Н, Н8, 3JHF=11.6 Гц), 10.98 уш. с (1H, ОН).Спектр ЯМР13C ((CD3)2SO, , м.д.): 23.8 (CH2), 29.2 (CH2), 38.7 (CH2),114.1 д (С8, J=17.0 Гц), 117.5, 125.2, 143.40, 150.0 д (С6, J=13.0 Гц), 150.8 д (С7,J=242.3 Гц), 196.4 (С=О).84Масс-спектр, m/z (Iотн, %): 180.1 (83), 152.0 (100), 124 (81), 98 (18), 75.0(17), 51.0 (16).16,16-Диметил-2-фтор-D-гомо-8α-эстрон (8)80 мг (0.23 ммоль) 16,16-диметил-3-метокси-2-фтор-D-гомо-8α-эстра1,3,5(10)-триен-17а-она (7) растворяли в 1.5 мл AcOH, добавляли 0.5 мл HBr,кипятили с обратным холодильником 15 ч.
Контроль за протеканием реакциипроводили методом ТСХ в системе гексан-этилацетат (5:1) с последующимпроявлением в растворе H2SO4 в MeOH при нагревании. По окончании реакцииреакционную смесь выливали в 50 мл воды, экстрагировали этилацетатом (3х25мл). Органи-ческие фазы объединяли, промывали 5% раствором соды, водой,насыщенным раствором NaCl, сушили над Na2SO4. Растворитель отгоняли наротационном испарителе, полученный твердый остаток кристаллизовали изMeOH. Получали 50 мг (65%) 16,16-диметил-2-фтор-D-гомо-8α-эстрона (8), т.пл.
201-203оС. Опыт повторили: из 120 мг соединения (7), получили 103 мг(90%) 16,16-диметил-2-фтор-D-гомо-8α-эстрона (8).Спектр ЯМР 1Н (СDCl3, , м.д.): 0.94 с (3Н), 1.13 с (6Н), 1.20-1.27 м (1Н),1.58-2.10 м (10Н), 2.51-2.60 м (3Н), 2.72-2.78 м (1Н), 5.45 уш. с (1Н, ОH), 6.69 д(1Н, Н4, J=9.4 Гц), 6.82 д (1Н, Н1, J=11.6 Гц).Спектр ЯМР13C (СDCl3, , м.д.): 19.0, 21.7 (CH2), 26.9, 28.5 (CH2), 31.2(CH2), 33.0 (2 х CH2), 35.5 (C), 39.9 (CH2), 41.0, 41.6, 42.7, 47.3, 51.3 (CH2), 115.6д (С1, J=17.0 Гц), 117.1, 132.8, 134.4, 141.6 д (С3, J=15.0 Гц), 149.9 д (С2, J=236.4Гц), 216.0 (С=О).Масс спектр, m/z (Iотн, %): 330.2 (100), 245.2 (26), 231.2 (40), 217.2 (43),203.1 (20), 164.1 (40), 151.1 (26), 139.1 (17).Найдено, %: С 76.00; Н 8.11.
С21Н27FО2. Вычислено, %: С 76.33; Н 8.24.18-Метил-2-фтор-8α-эстрон (14)а) 80 мг (0.26 ммоль) метилового эфира 18-метил-2-фтор-8α-эстрона (13)раст-воряли в 1.5 мл AcOH, добавили 0.5 мл HBr, кипятили с обратнымхолодиль-ником 15 ч. Контроль за протеканием реакции проводили методом85ТСХ в сис-теме гексан-этилацетат (5:1) с последующим проявлением врастворе H2SO4 в MeOH при нагревании.
По окончании реакции реакционнуюсмесь выливали в 50 мл воды, экстрагировали этилацетатом (3х25 мл).Органические фазы объ-единяли, промывали 5% раствором соды, водой,насыщенным раствором NaCl, сушили над Na2SO4. Растворитель отгоняли наротационном испарителе, получая оста-ток в виде масла. Целевое соединение14 выделить не удалось.б) 70 мг (0.23 ммоль) метилового эфира 18-метил-2-фтор-8α-эстрона (13)рас-творяли в 15 мл дихлорметана, добавили 2 мл BBr3, кипятили с обратнымхоло-дильником 2 ч. Контроль за протеканием реакции проводили методомТСХ в системе гексан-этилацетат (4:1) с последующим проявлением в раствореH2SO4 в MeOH при нагревании.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
