Диссертация (1150007), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Липофильные соединения могут окисляться под действием энзимов печени, в частности, цитохрома Р450. Существует несколько способов решения этой проблемы, наиболее очевидный из которых – увеличение полярности молекулы лекарственного соединения. Однакоприменительно к аналогам эстрогенов такой подход может привести к снижению биологической активности. Известно, например, что введение дополнительной гидроксильной группы в кольцо А эстрадиола приводит к потереантиоксидантной активности стероида [25].Более перспективной представляется альтернативная стратегия – блокирование метаболически лабильного сайта молекулы, в частности, путем введенияатома фтора.
Такая модификация, как правило, не создает дополнительных стерических препятствий и не влияет на процесс образования лиганд-рецепторного комплекса. Эффективность данной стратегии демонстрируется рядом примеров. Так, путем блокирования двух метаболически лабильных сайтов молекулысоединения SCH 48461 был получен препарат Ezetimib (SCH58235), недавноодобренный FDA [103].SCH 48461ED50 (хомяки)=2.2 мг/кгEzetimib (SCH 48461)ED50 (хомяки)=0.4 мг/кгПервый ингибиторCOX IIt1/2 до 220 ч.Celecoxibt1/2 = 3.5 ч.Другим примером, демонстрирующим влияние атома фтора на метаболическую стабильность препарата, является открытие ингибитора циклооксигеназы 2 (COX 2) - соединения Celecoxib [104].
В данном случае замена атомафтора первого ингибитора на метильную группу приводит к сильномуснижению периода полувыведения.46Применительно к стероидным эстрогенам, стратегия повышения метаболической стабильности путемвведения фтора в кольцо А также может приводить кснижению канцерогенности. Еще в 80-х годах прошлоговека было показано отсутствие способности индуцировать опухолеобразованиеу 2-фторэстрадиола (5) [91], хотя это соединение обладает заметной гормональной активностью.Сказанное выше послужило основанием для поиска новых аналогов эстрогенов с благоприятными биологическими свойствами, в первую очередь в рядустероидов, содержащих фтор в положении 2.До недавнего времени основное внимание при поиске модифицированныханалогов эстрогенов проводили в ряду соединений с природным сочленениемколец, и только сравнительно недавно обратили внимание на представителейдругих стереохимических рядов - 8α-аналоги [105] и 13α-аналоги [3], кото-рыемогут обладать улучшенными биологическими свойствами.
Оказалось, чтонекоторые 8α-аналоги эстрогенов обладают остеопротекторным и гипохолестеринемическимдействиемпризначительносниженнойгормональнойактивности.В литературе предложен только один вариант введения фтора в положение2 с удовлетворительным выходом, однако воспроизвести эти результаты в широком масштабе, как мы уже отмечали, авторам не удалось. В настоящее времяфторированные эстрогены, содержащие18F в различных положениях, исполь-зуются только для диагностики.Ранее на кафедре химии природных соединений была разработана полнаясхема синтеза аналогов эстрогенов, содержащих фтор в положении 2 [95], однако невысокие выходы на отдельных стадиях свидетельствуют о необходимостиоптимизации указанной схемы.В соответствии с вышесказанным задача диссертационной работы можетбыть сформулирована следующим образом:471) улучшить некоторые стадии получения промежуточных соединений впредложенной ранее схеме полного синтеза по Торгову-Ананченко аналоговстероидных эстрогенов, содержащих фтор в положении 2;2) синтезировать и исследовать биологические свойства 8α-аналоговстероидных эстрогенов, содержащих фтор в положении 2;3) разработать метод синтеза и исследовать некоторые биологическиесвойства 13α-аналога стероидных эстрогенов, содержащего фтор в положении2;4)исследоватьантиоксидантныесвойствааналоговстероидныхэстрогенов, содержащих фтор в положении 2.Выбор модельных соединенийИзвестно, что 16,16-диметил-D-гомо-8α-аналоги стероидных эстрогеновтипа 6 проявляют гиполипидимеческую активность в опытах на самцах крыс,морских свинках и кроликах [106], обладая низкой гормональной активностью.Ранее на кафедре химии природных соединений был синтезирован соответствующийфторированныйаналог7,обладающийкардиопротекторнойактивностью.Однако более перспективным могло оказаться соединение 8, поскольку наличие свободной гидроксильной группы должно способствовать проявлениюкардиопротекторных свойств при меньшей дозе препарата - его синтез стал одной из задач данной работы.
Кроме того, наличие свободной гидроксильнойгруппы при С-3 позволит в перспективе синтезировать на основе стероида 8соединения с более избирательными свойствами.Известно также, что 17аβ-ацетокси-3-метокси-D-гомо-1,3,5(10)-эстратриен(9) проявляет гиполипидемическую активность при отсутствии утеротропного48действия [107]. Представлялось интересным модифицировать его структуру путем введения атома фтора в положение 2 (с целью снижения канцерогенности)и исследовать кардиопротекторные свойства соединения 10.Соединения 13α-ряда, имеющие цис-сочленение колец C и D, могут иметьвысокое сродство к рецепторам эстрогенов ввиду почти одинакового с природным эстроном расстояния между функциональными группами в положениях 3и 17 [108]. Это повышает вероятность появления ряда полезных биологическихсвойств.
В связи с этим данное направление также стало одной из задачисследования. При планировании схемы синтезацелевого аналога 13α-ряда было решено ввестиметильную группу в положение 16 с цельюснижения вероятности метаболического гидроксилирования в это положение (стероид 11).Синтезированные ранее на кафедре химии природных соединений ацетатметилового эфира 2-фтор-8α-эстрадиола (12) и метиловый эфир 18-метил-2фтор-8α-эстрона (13) обладают заметным остеопротекторным действием ивысокой гипохолестеринемической активностью при пониженном утеротропном действии [95].Представлялось интересным синтезировать аналоги эстрогенов 8α-ряда 1416, содержащие фтор в положении 2 и свободную гидроксильную группу вположении 3, для получения информации об их биологических свойствах.49Выбор этих модельных соединений обусловлен теми же причинами, что ислучае соединения 8: атом фтора во втором положении может снижать канцерогенность таких соединений, а наличие свободной гидроксильной группынеобходимо для использования веществ при более низких концентрациях.Эквиленин (17) - один из компонентов средств заместительной гормональной терапии, однако, как и другие эстрогены, может подвергаться метаболическому гидроксилированию в положение 4 с последующим образованием канцерогенных хинонов.
Известно, что введение атома фтора в положение 4блокирует этот путь метаболизма без потери гормональной активности [109], ао влиянии атома фтора положении 2 эквилениновых соединений и о методахсинтеза таких соединений данных в литературе нет. В связи с этим, мы решилисинтезировать аналог эквиленина 18, содержащий фтор в положении 2, с цельюизучения его биологических свойств.Мы уже отмечали, что сульфатаза эстрона превращает гормонально неактивные сульфаты эстрогенов в гормонально активную свободную форму.Сульфаматы стероидных эстрогенов могут ингибировать этот процесс, замедляя тем самым рост опухоли, опосредованной эстрогенами. Процесс ингибирования – необратимый, и протекает с образованием свободных эстрогенов.
Всвязи с этим при разработке ингибиторов сульфатазы эстрона следует учитывать гормональную активность и метаболизм стероидных эстрогенов. Очевидно, что модифицированные аналоги эстрогенов, гормональная активность кото-50рых в значительной степени снижена по сравнению с природными эстрогенами,защищенные от метаболического гидроксилирования в кольцо А несомненно,являются перспективными.В связи с этим мы решили синтезировать сульфаматы 19-21, выборкоторых продиктован описанными выше соображениями.2.2.
Выбор пути синтеза целевых соединений. Синтез 6-гидрокси-7фтор-1-тетралонаВвиду труднодоступности для нас реагентов и немасштабируемости синтеза целевых соединений из субстратов с уже сформированным стероиднымскелетом для решения поставленных синтетических задач мы избрали вариантполного синтеза.Исходным соединением для получения 2-фтораналогов служил 6-метокси7-фтортетралин (30), синтезированный по цепочке, предложенной В.Ю. Дудкиным и В.Н. Беловым в 1997 г. (схема 2.1).
Такая схема удовлетворяла требованию доступности исходных соединений и позволила избежать применениядорогостоящих реактивов и аппаратуры.51Схема 2.1В соответствии с известной схемой синтеза, β-нафтол (22) гидрировалипод давлением на никеле Ренея, получая смесь продуктов 23 и 24 в почтиравном соотношении. Требуемый изомер 23 выделяли щелочной экстракцией.
По предложенной ранее методике нитрование проходит селективнее,если предварительно «защитить» 5-е положение бромированием с получением соединения 25. Метилирование 5-бром-6-гидрокси-7-нитротетралина 26диметилсульфатом в щелочном растворе проходит почти количественно, если использовать большой избыток диметилсульфата. Гидрирование 5-бром6-метокси-7-нитротетралина 27 над Pd/C приводит к восстановлению нитрогруппы с одновременным дебромированием. Амин 28 вводили в реакциюШимана, получая соль борфторида диазония 29, которую разлагали в инертной атмосфере. Фтортетралин 30 отделяли от других продуктов вакуумнойперегонкой.По сравнению с предыдущими работами нам удалось несколько увеличить выход на стадии термического разложения диазониевой соли с 29 до36%, создав более эффективную ловушку продукта диазотирования.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
