Диссертация (1150007), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Torino-Orbassano (TO), Italy. February 16-20 2013; 2-ndCongress on Steroid Research. Chicago, March 10-12, 2013; Первой Российскойконференции по медицинской химии (MedChem Russia-2013) с международнымучастием.Структура и объем работы. Диссертация изложена на 160 стр. и состоитиз обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы и приложения.В обзоре литературы рассмотрены наиболее важные работы по поискуновых биологически активных эстрогенов, включающие пути модификаций,позволяющие избежать неблагоприятных побочных эффектов.В главе «Обсуждение результатов» обоснован выбор модельных соединений, необходимых для решения поставленных задач, рассматриваются схемыих синтеза, обсуждаются данные по биологическим свойствам и определениюпространственной структуры полученных веществ.Диссертация содержит 29 схем, 29 рисунков и 11 таблиц, списоклитературы состоит из 125 наименований.7Глава 1.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1.Поиск новых лекарственных препаратов на основе стероидныхэстрогенов1.1.1. Эстрогены как кардиопротекторыСмертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в развитых странахувеличилась с начала XX века в несколько раз и продолжает расти, составляя с1980 года более 50% от всех случаев смерти [4].
Клинические и эпидемиологические исследования позволили установить отличия в уровнях смертности отишемической болезни сердца (ИБС) и частоты перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) у мужчин и женщин, причем соотношение больных в зависимостиот пола составляет от 2:1 до 4:1 соответственно [5]. Более низкий риск возникновения ССЗ у женщин сохраняется лишь до определенного возраста, по достижении которого это различие по половому признаку постепенно исчезает.Переломным моментом между периодами с относительно низкой и высокойвероятностью появления коронарных сердечных заболеваний в жизни женщины является наступление менопаузы - прекращение функции яичников [6].Это позволило предположить, что эстрогены являются протекторами отсердечно-сосудистых болезней [7].
Эпидемиологические исследования свидетельствуют о более низкой частоте сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в период пременопаузы по сравнению с мужчинами того же возраста [8],однако физиологическая основа защитного эффекта эстрогенов недостаточноизучена.С наступлением менопаузы риск коронарного атеросклероза и ишемииможно свести к минимуму, поддерживая гормональный фон с помощью заместительной гормональной терапии [9]. Пути реализации этого влияния становятся понятными при объяснении механизмов защитного действия эстрогенов наССС, которые могут быть разделены на группы:1) влияние на метаболизм липидов и липопротеинов;82) прямое действие на стенку сосудов по геномному механизму свыработкой оксида азота NO, вызывающего вазолидацию;3) выработка белков теплового шока.Концепция кардиопротекторного влияния эстрогенных лекарственныхпрепаратов основана, как уже отмечалось, на большом клиническом материале, свидетельствующем о способности эстрогенов предотвращать и задерживать развитие ИБС, артериальной гипертонии, пароксизмальных формнарушения сердечного ритма (НРС), атеросклероза [7].1.1.1.1.
Антиоксиданты на основе эстрогеновСвободные радикалы в условиях человеческого организма могут проявлять достаточно большую реакционную способность и повреждать множествомишеней, включая липиды, нуклеиновые кислоты и белки, что объясняет ихучастие в ряде заболеваний, таких как атеросклероз [10–12], рак [13] и нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера) [14].Атеросклероз является основной причиной возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, его возникновение в основном обусловлено процессамисвободно-радикального окисления липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) вкрови с их последующим отложением на стенках аорт (Рисунок 1.1) [15].Эстрогены являются мощными антиоксидантами, которые могут действовать независимо от их связывания с рецепторами эстрогенов и гормональнойфункции [16–19].
17β-Эстрадиол (Е2) ингибирует активность микросомальнойпероксидазы и тормозит процессы перекисного окисления мембранных липидов в концентрациях, близких к физиологическим.9Рисунок 1.1. Окисление липопротеинов низкой плотности как основнаяпричина развития атеросклероза. Макрофаги, подвергаясь воздействиюмодифицирован-ныхЛПНП,экспрессируютнасвоейповерхностиспецифические сквенжер-ре-цепторы, которые связывают частицы ЛПНП.Макрофаг, по мере переполнения его цитозоля холестерином, приобретаетгистологические характеристики так называемой пенистой пленки. Пенистыеклетки подвергаются апоптозу и нек-розу, в конечном счете, способствуяформированиюипрогрессированиюнекротическойсердцевиныатеросклеротических бляшек [20].Исследования, направленные на детальное изучение взаимодействия эстрона и 17-бутилового эфира Е2 с гидроксильным радикалом, привели к открытию циклического механизма антиоксидантного действия эстрогенов (схема1.1), который включает следующие стадии:1) нейтрализацию гидроксильного или перекисных радикалов стероидамис ароматическим кольцом А, сопровождаемую образованием феноксильных радикалов и дальнейшим превращением последних в неароматические п-хиноны;2) НАД(Ф)Н-зависимую восстановительную ароматизацию хинонов, фактически представляющую собой регенерацию фенольных соединений [21].10Схема 1.1Липофильные стероиды, в отличие от многих низкомолекулярных антиоксидантов, избирательно проникают в гидрофобные области клеточных мембран, где и проявляют защитный эффект, ингибируя процессы свободнорадикального окисления ферментов, ионных каналов, структурных белков и липидов.
В связи с этим лекарственные средства на основе модифицированных эстрогенов могут найти применение для профилактики и лечения различных заболеваний, в том числе ишемических и реперфузионных повреждений органов,дегенеративных заболеваний ЦНС, атеросклероза, рассеянного склероза,ревматоидного артрита, вирусного гепатита, аллергических реакций и др.J. Perrella c коллегами проводили исследования антиоксидантной активности эстрогенов, сульфаты которых являются (за исключением эстра-1,3,5(10),8тетраен-17β-диола) компонентами эстроген-заместительного препарата СEE(conjugated equine estrogens; Premarin, Wyeth Pharmacuuticals, PA, USA)(Рисунок 1.2) [22].11Рисунок 1.2.
Структуры соединений, исследованных в работе [22].Было показано, что исследованные эстрогены защищают липопротеинывысокой плотности (ЛПВП) от окисления, причем эквиленин, 17β-дигидроэквиленин, и 17α-дигидроэквиленин оказались наиболее эффективными: при наличии ненасыщенного B-кольца в 2.54 раза увеличивается способность ингибировать окисление ЛПВП по сравнению с 17β-эстрадиолом (Рисунок 1.3).Рисунок 1.3. Антиоксидантная активность соединений, исследованных вра-боте [22], выраженная в виде отношения к антиоксидантной активности 17βэстрадиола.Производные природных эстрогенов Е2 (I), Е1 (II) и Е3 (III), предлагаемые12для профилактики и терапии свободнорадикальных патологий, включают большую группу соединений, содержащих различные заместители в кольцах A-Dстероидного скелета и/или дополнительные двойные связи. Ниже показаныструктуры некоторых модифицированных эстрогенов, а также приведены результаты опытов in vitro по определению их антиоксидантной активности и относительной конкурентной активности (ОКА) к рецепторам эстрогенов изматки кролика (табл.
1.1) [23].(I) R1 = R3 = α-H; R2 = β-H;R4 = β-CH3; R5 = β-OH(IV): R1 = R3 = β-H; R2 = α-H;R4 = α-CH3; R5 = α-OH(V): R1, R2 = Δ8,9; R3 = α-H;R4 = β-CH3; R5 = β-OH(VI): R1 = α-H; R2 = β-H(VII): R1, R2 = Δ8,9(VIII): R1 = α-H; R2 = β-H(IX): R1, R2 = Δ8,9(III): R1 = R2 = α-H; R3 = β-H(X): R1, R2 = Δ9,11; R3 = H(XI): R1 = R2 = α-H; R3 = β-H(XII): R1, R2 = Δ9,11; R3 = H(II): R1 = α-H; R2 = β-H13Таблица 1.1Антиоксидантная активность соединений I-XIVИнгибиро-ваниеПОЛ:IC50, μM12.4Соединение(I) E2Ингибирование окисления ОКА к РЭЛПНП (5 μM исследуемо- из маткиго вещества): пролонгация кролика,лаг-фазы, мин%110100(IV) ent-E28.81206.7(V) 8(9)-дегидро-E21.012059.6(VI) 17α-E28.9(VII) 8(9)-дегидро-17α-Е24.1(VIII) 14α,15α-метиленЕ2(IX) 14α,15α-метилен8(9)-дегидро-Е222.85-100.9(III) E3122.5(X) 9(11)-дегидро-Е310.6(XI) 3-гидрокси-1,3,5(10)эстратриен-17Sспирооксиран(XII) 3-гидрокси1,3,5(10),9(11)-эстратетраен-17S-спирооксиран4510.37.54.111700.81210132.0α-ТокоферолU-78517F1.870Как видно из данных таблицы 1.1, соединения с ненасыщенным кольцом Bобладают большей антиоксидантной активностью.
По мнению авторов работы[22], подобное влияние дополнительных двойных связей, сопряженных сароматическим кольцом А, обусловлено дополнительной резонансной стабилизацией фенольного радикала.В ряде работ указывается на важность фенольной гидроксильной группы[18,24]. В работе [25] исследована связь структура-антиоксидантная активностьв ряду производных эстрогенов (Рисунок 1.4). Показано, что соединения, несодержащие фенольную гидроксильную группу, не влияют на процессокисленияЛПНПиЛПВПионамиСu2+.Такжепоказано,что14электронодонорные группы положительно влияют наантиоксидантную активность.
Так, введение метоксильной группы в положение 2 и/или 4 приводит к многократномуувеличению(Рисунок1.4).несколькоантиоксидантнойОднако,соединения,гидрок-сильныхдигидроксиэстрадиолгруппXIII)активностисодержащие(например,2,4-антиоксидантнойактивностью не обладают, что объясняется низкимсродством этих соединений к час-тицам липопротеинов,обусловленным повышенной гид-рофильностью данных стероидов. В случае 6оксоаналога XIV также наблю-далось отсутствие антиоксидантных свойств,связанное,помнениюавторов,сотрицательнымвлияниемэлектроноакцепторной кето-группы на стабильность феноксильного радикала.Рисунок 1.4.
Влияние производных эстрогенов на процесс окисленияЛПНП и ЛПВП ионами Cu2+.151.1.1.2.Липопротеинывысокойплотности.Антиатерогенныесвойства и способы коррекции их уровняМежду содержанием ЛПНП и риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) существует строгая линейная зависимость, не имеющая отношения кдругим важным факторам риска ИБС. Клинические исследования по коррекции уровня содержания ЛПНП показали снижение частоты ИБС вне зависимости от вида вмешательства и терапии (диета, частичное шунтированиетонкого кишечника, медикаментозная терапия) [26].В отличие от ЛПНП, липопротеины высокой плотности (ЛПВП) усиливаютантиатеросклеротические эффекты, включая обратный транспорт холестеринаиз сосудов [27–29] и антиоксидантные механизмы в стенке сосудов [30,31].В процессе накопления холестерина в макрофагах, из которых образуютсяпенистые клетки, происходит накопление липидов и увеличение объема клеткивплоть до ее гибели.
ЛПВП стимулируют процесс обратного транспортахолестерина (Рисунок 1.5) [32].Обратный транспорт холестерина под влиянием ЛПВП считают наиболеезначимым антиатерогенным фактором [33]. В связи с этим разработка новыхпрепаратов и открытие биологических молекул, под влиянием которых повышается содержание ЛПВП, находятся в центре внимания фармакологов. Терапевтические возможности имеющихся препаратов с указанным действиемпредставлены в таблице 1.2. Статины, фибраты и никотиновая кислота снижают показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди пациентов с пониженным содержанием ЛПВП [34–37], однако реальный вклад этихпрепаратов в повышение содержания ЛПВП в целом не определён.16Рисунок 1.5.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
