Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1150007), страница 3

Файл №1150007 Диссертация (Синтез и исследование биологических свойств аналогов стероидных эстрогенов, содержащих фтор в кольце А) 3 страницаДиссертация (1150007) страница 32019-06-29СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 3)

Метаболические пути обратного транспорта холестерина.Макро-фаги превращаются в пенистые клетки, так как усиленно захватываютмодифи-цированные частицы ЛПНП. При этом макрофаги не могутметаболизировать холестерин и выводить побочные продукты. Основнойфункциональный апо-протеин ЛПВП – Апо AI с рецептором АBCA-1 ииндуцирует мобилизацию холестерина из внутриклеточного липидного пула[38].Таблица 1.2Ожидаемое повышение уровня ЛПВП в ответна различныефармакологические препараты [26]ПрепаратПовышение содержания ЛПВП, %Статины3-15Фибраты10-15Никотиновая кислота10-30Тиазолидинедионы5-24Эстрогены10-2517Введение эстрогенов может приводить к повышению уровня ЛПВП путемстимулирования секреции Апо АI в печени и снижения активности печеночнойлипазы [39,40]. Однако постменопаузальная терапия эстрогенами не применяется для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин при пониженном уровне ЛПВП, что обусловлено высокой частотой развития тяжелыхпобочных эффектов.1.1.1.3.

Геномные пути кардиопротекторного действия эстрогенов.Участие эстрогенов в вазодилатации посредством путем NOСосудистый эндотелий играет важнейшую роль в регуляции сосудистогогомеостаза благодаря контролю за тонусом сосудов, процессов коагуляции ивоспаления. Эти эффекты осуществляются при помощи эндотелиальных факторов, таких как оксид азота (NO), простациклины, факторы гиперполяризацииэндотелия и т.д.

Экспериментальные исследования указывают на то, что эстрадиол может оказывать модулирующее влияние на продукцию вышеприведенных эндотелиальных факторов (Рисунок 1.6) [41].Согласно имеющимся в литературе данным, 17β-эстрадиол значительноповышает уровень секреции NO клетками эндотелия сосудов [42], что служитеще одним доказательством вазодилатирующего эффекта эстрадиола. Показано,что Е2 активирует эндотелиальную NO-синтазу (NOS, еNOS) в культуре эндотелиальных клеток, которая увеличивает синтез NO и активирует гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках [43].

Этот эффект блокируется ингибиторомNOS - метиловым эфиром L-нитроаргинина, что подтверждает данный механизм действия [44]. Геномный характер процесса подтверждается тем, что эффект полностью блокируется классическим блокатором ER тамоксифеном [45].Кроме того, эффект стимуляции eNOS 17β-эстрадиолом увеличивался при чрезмерной экспрессии ER.

Молекулярные механизмы этого процесса не известныи требуют дальнейших исследований.18Рисунок 1.6. Кардиопротекторные сигнальные пути, опосредованные ER.(1) Экспрессия генов, регулируемая комплексом ERβ. (2) Активация ферментаPI3K/Akt. Сигнальные функции NO способствуют увеличению содержания Sнитрозированных белков, включая митохондриальную F1F0-АТФазу (F1F0),аконитазу (Ac), цитохром c оксидазу (Cyto c ox), белки теплового шока(HSP27/60/70), креатинкиназу (CK), и малатдегидрогеназу (MD). (3) Комплексбелка G с рецептором эстрогенов GPR30 или GPER способствует кардиопротекции по PI3K/Akt пути.

Активация фермента PI3K/Akt и сигнальные функцииNO приводят к увеличению продолжительности жизни клетки [7].1.1.1.4. Влияние эстрогенов на белки теплового шокаБелки теплового шока (HSP) являются важным семейством эндогенныхпротекторных протеинов. Наиболее изучен белок HSP72, кардиопротектор приишемии. Работы по изучению влияния концентрации эстрогена на экспрессиюHSP72 позволили обнаружить в два раза большую концентрацию HSP72 усамок по сравнению с самцами. Овариэктомия снижает уровень HSP72 в сердцесамок, что можно предотвратить эстроген-заместительной терапией.

Эти19данные указывают на то, что большая экспрессия HSP72 у самок обусловленаэстрогенами [46].Цитопротекторные свойства белков класса HSP70 были показаны на различных моделях ишемических нарушений in vitro и in vivo [47]. Ранее эта защита объяснялась действием HSP как шаперонов (поддержанием правильногосвертывания белков и предотвращением их агрегации), но затем выяснилось,что HSP70 могут напрямую воздействовать на апоптоз и некроз.Как видно из рисунка 1.7, церебральная ишемия индуцирует апоптоз разными способами, а HSP70 уменьшает действие их всех. "Внутренний" путь апоптоза состоит в выделении проапоптозных митохондриальных веществ, открытии митохондриальной поры и активации каспаз [48].

Другой ("внешний") путьсвязан с активацией рецепторов плазматической мембраны (Fas и TNFR), индуцирующих апоптоз через каспазу-8, используя фактор TRAF. Кроме того,известны механизмы каспаз-независимого апоптоза [49].Рисунок 1.7. Белки теплового шока при ишемии20Белки HSP70 могут ингибировать процесс образования цитохрома с (cyt c)из митохондрий и транслокацию индуцирующего апоптоз фактора AIF в ядро,уменьшая ишемическое повреждение мозга [50], а также ингибироватьосвобождение проапоптозного белка Smac/DIABLO из митохондрий миоцитов.Показано, что белки класса HSP70 ингибируют дефосфорилирование киназы JNK (c-Jun N-terminal kinase), которая играет существенную роль в нейрональном апоптозе и является одной из мишеней для терапии инсультов [51].Кроме того, белки HSP взаимодействуют с топоизомеразой 1 (регуляторомапоптоза) и являются эффекторами антиапоптозной киназы Akt/PKB [52].

Значительная активация белками теплового шока глутатион-пероксидазы и глутатионредуктазы является существенным элементом в механизме цитопротекторного действия HSP при ишемии.1.2.Побочные эффекты действия эстрогенов и пути их устранения1.2.1. Эстрогены и гормональный канцерогенезСогласно современным представлениям, существует два основных путиканцерогенеза, индуцируемых эстрогенами – физиологический (промоторный)и генотоксический (Рисунок 1.8) [53].Первый вариант связывают с усиленной пролиферацией клеток органовмишеней для эстрогенов. Установлено, что продолжительность действия эстрогенами прямо пропорциональна риску возникновения злокачественных новообразований (прежде всего в молочной железе).

Это действие реализуется путем активации генов, подконтрольных рецептору эстрогенов ERα [54,55]. Этазависимость не абсолютна, но некоторые исследователи связывают гормональную активность эстрогенов именно с развитием опухолей, а причину возникновения злокачественных образований - со способностью эстрогенов повреждать ДНК (генотоксический механизм), вызывая точечные мутации [56].Таким образом, концепция генотоксического канцерогенеза, не отрицаяважности усиленной пролиферации, придает особое значение действию эстрогенов как таковых, фактически приравнивая их к истинным канцерогенам [56].21Прежде всего это относиться к продуктам метаболизма эстрогенов. В настоящее время, основное внимание исследователей уделяется генотоксическомуканцерогенезу, который считается наиболее важным в развитии злокачественных опухолей.ЭстрогеныФизиологический путьканцерогенезаГенотоксический путьканцерогенезаE2↓эстроген-рецепторныйкомплекс (ER)↓активация геновпролиферации↓деление клеток↓мутацииE2↓4-OHE2↓E2 3,4-хинон↓аденин/гуанин –хиноновые коньюгаты↓депуринизация ДНК↓нарушение репарацииДНК↓мутацииРак молочной железыРисунок 1.8.

Два пути гормонального канцерогенеза17β-Эстрадиол (Е2, I) и эстрон (Е1, II) способны к взаимопревращениям ик образованию значительного числа метаболитов (Рисунок 1.9). Установлено,что генотоксический канцерогенез протекает по пути через необратимогогидрок-силирования в кольцах А и D c последующим образованием хинонов,обла-дающих способностью необратимо повреждать ДНК (Рисунок 1.9) [57,58].22Рисунок 1.9. Механизм генотоксического канцерогенеза.По современным представлениям, ферментативное гидроксилированиеможет происходить, как минимум, при 10 углеродных атомах молекул эстрадиола (I) и эстрона (II) [8]. Однако наиболее важными продуктами гидроксилирования в процессе канцерогенеза являются метаболиты XV, XVI, XVII(схема 1.2).Схема 1.223Гидроксилирование стероидных эстрогенов в ароматическое кольцо приводит к образованию катехолэстрогенов XVI и XVII [59,60], а по положению16α - к образованию 16α-гидроксиэстрогенов (например, 16αОНЕ1, XV), которые могут алкилировать аминокислотные остатки белков.

Однако мнения исследователей относительно канцерогенных свойств 16αОНЕ1 (XV) разделяются. Одни считают его потенциально опасным, другие полагают, что как индуктор опухолевых заболеваний, он гораздо слабее 4-гидроксиэстрона (4-ОНЕ1,XVII) [61]. Несмотря на отсутствие единства взглядов, некоторыми исследовательскими группами была установлена роль усиленного 16α-гидроксилирования эстрона (II) в трансформации эпителия молочных желез.

Повышенная экскреция данного метаболита была выявлена у больных раком молочной, предстательной железы и у мышей со спонтанными опухолями молочных желез[62]. Другие исследования показывают, что концентрации 16α-метаболита (XV)в матке у женщин «с» и «без» рака молочной железы различаются незначительно, тогда как увеличенное содержание 2-ОНЕ1 (XVI) было отмечено в группеженщин с раком молочной железы [63]. Также заслуживает внимания факт, чтов микросомах из клеточной линии опухоли молочной железы MCF-7 скоростьобразования катехолэстрогенов (XVI, XVII) достаточно велика, в отличие образцов из нормальной ткани молочной железы [64].

Эти факты приводят к выводу, что образование катехолэстрогенов (XVI, XVII) является определяющимфактором риска возникновения рака молочной железы.Согласно исследованиям, проведенным в работе [65], 4-OHE1 (XVII) обладает канцерогенностью, в то время как у 2-ОНЕ1 (XVI) она отсутствует [65],вероятно потому, что 4-OHE1 (XVII) медленнее дезактивируется путем О-метилирования [66], приводя к образованию стабильных не канцерогенных метиловых эфиров. Таким образом, непосредственная роль 2-гидроксиэстрогенов типа(XVI) как индукторов канцерогенеза ставится под сомнение. Такому заключению способствуют и некоторые известные свойства 2-гидроксиэстрогенов типа(XVI).

Помимо интенсивной метаболической дезактивации путем образованияметиловых эфиров, к числу этих особенностей относят слабое связывание с ре-24цептором эстрогенов ERα, очень умеренную эстрогенную активность и практически полное отсутствие способности вызывать опухоли при использованиираспространенных эстрогензависимых экспериментальных моделей [67]. Темне менее, вовлечение 2-гидроксипроизводных (XVI) в дальнейший метаболический редокс цикл делает их важным звеном в цепи реакций, приводящих кгормон-индуцированному повреждению ДНК, как существенному элементугормонального канцерогенеза.Помимо О-метилирования катехолэстрогенов, возможно также их окисление до соответствующих хинонов (XVIII, XIX).

Образующиеся о-хиноны болееэлектрофильны, чем п-хиноны. Они активно реагируют с серусодержащиминуклеофилами, такими как GSH (XX), собразованием конъюгатов глутатионила[68]. GSH (глутатион) - это трипептид γглутамилцистеинилглицин. Важность глутатиона в клетке определяется его антиоксидантными свойствами. Фактически глутатион не только защищает клетку от свободных радикалов, но и определяет редокс-статус внутриклеточнойсреды в целом. 17β-эстрадиол (I) вызывает уменьшение содержания клеточногоGSH без образования GSSG, что связывают с образованием продуктовприсоединения о-хинонов к GSH [69].Хиноны (например, XIX) могут вступать в окислительно-восстановительный цикл с соответствующими семихинон-радикалами (XXI) в присутствии Р450 редуктазы, образуя супероксид радикалы (О2-.) (схема 3).Схема 1.325Хиноны могут также вступать в двухэлектронное восстановление с образованием катехолэстрогенов, катализируемое DT-диафоразой (схема 1.3).

Характеристики

Список файлов диссертации

Синтез и исследование биологических свойств аналогов стероидных эстрогенов, содержащих фтор в кольце А
Свежие статьи
Популярно сейчас
Почему делать на заказ в разы дороже, чем купить готовую учебную работу на СтудИзбе? Наши учебные работы продаются каждый год, тогда как большинство заказов выполняются с нуля. Найдите подходящий учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6496
Авторов
на СтудИзбе
303
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее