Автореферат (1150006)
Текст из файла
САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТНа правах рукописиФИДАРОВ АЛАН ФИДАРОВИЧСИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВАНАЛОГОВ СТЕРОИДНЫХ ЭСТРОГЕНОВ, СОДЕРЖАЩИХ ФТОР ВКОЛЬЦЕ АСпециальность 02.00.10 – биоорганическая химияАВТОРЕФЕРАТдиссертации на соискание ученой степеникандидата химических наукСанкт-Петербург2014Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетномобразовательном учреждении высшего профессионального образования«Санкт-Петербургский государственный университет»Научный руководитель:Шавва Александр Григорьевич,доктор химических наук,профессорОфициальные оппоненты:Бабаев Евгений Вениаминович,доктор химических наук, профессорФГБОУ ВПО «Московскийгосударственный университетим. М.В.
Ломоносова»Сильников Владимир Николаевич,доктор химических наук, заведующийлабораторией органического синтезаФГБУН «Институт химической биологии и фундаментальной медициныСибирского отделения РАН»Ведущая организация:ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургскийгосударственный технологическийинститут (технический университет)»Защита состоится 25 декабря 2014 г. в ____ часов на заседаниидиссертационного совета Д 212.232.28 по защите диссертаций на соисканиеученой степени кандидата химических наук при Санкт-Петербургскомгосударственном университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург, Среднийпроспект В-О., д. 41/43, Большая химическая аудитория.С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке имени А.М.Горького СПбГУ, Университетская наб., д.
7/9 и на сайте www.spbu.ruАвтореферат разослан «»2014 г.Ученый секретарьдиссертационного совета/В.Н. Сорокоумов/2ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫАктуальность проблемы. Многочисленные исследования биологическихсвойств стероидных эстрогенов с использованием различных моделей на животных привели к заключению о целесообразности использования этой группывеществ для заместительной гормональной терапии. Предполагалось, что этоприведет к снижению риска возникновения сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний, остеопороза, устранение различных постменопаузальных синдромов. Однако клинические исследования подтвердили толькоостеопротекторное действие эстрогенов и специфических модуляторов их ядерных рецепторов.
Вместе с тем при использовании заместительной гормональной терапии обнаружена повышенная вероятность возникновения злокачественных новообразований, таких как рак молочной железы, рак эндометрия и ракяичников. Важно отметить, что есть корреляция между активацией лекарственными препаратами α-рецепторов эстрогенов и их канцерогенностью, хотяхарактер этой зависимости не абсолютен. В первую очередь следует указать наотсутствие способности индуцировать опухолеобразование у 2-фторэстрадиола,обнаруженное еще в 80-х годах прошлого века, хотя это соединение обладаетзаметной гормональной активностью. Вторым исключением является 17α-этинилэстрадиол. Сказанное выше послужило основанием для поиска новых аналогов эстрогенов с благоприятными биологическими свойствами, в первую очередь в ряду стероидов, содержащих фтор в положении 2.
В литературе предложен только один вариант введения фтора в положение 2 эстрогенов с удовлетворительным выходом (Utne T., Jobson R.B., Babson R.D. J. Org. Chem. 1968. Vol.33, N 6. P. 2469-2473), однако воспроизвести эти результаты в широкоммасштабе авторам не удалось.
В настоящее время эстрогены, содержащие 18F вразличных положениях, используются только для диагностики.Поэтому актуальным является поиск аналогов половых гормонов с пониженной или отсутствующей гормональной активностью, которая реализуетсяглавным образом через их ядерные рецепторы. Выбор модификаций в структуре модельных соединений для решения этой задачи частично можно осуществить на основании их докинга в лиганд-связывающие карманы рецепторовэстрогенов, построенные по данным РСА рецепторов с лигандами.До недавнего времени основное внимание при поиске модифицированных аналогов эстрогенов проводили в ряду соединений с природнымсочленением колец, и только сравнительно недавно обратили внимание на 8αаналоги (А.Г.Шавва с соавторами.
Биоорган. химия. 2002. Т. 28, № 3. С. 236-241)и 13α-аналоги (Wölfling J. et al. Steroids. 2003. Vol. 68. P. 277–288.) Интерес кэтой группе веществ вызван возможностью иного направления их метаболизмаи, следовательно, большей потенциальной безопасностью при длительномприменении.3Целью настоящей работы является поиск модифицированных 8αналогов эстрогенов с пониженной утеротропной активностью и обладающихулучшенными биологическими свойствами, в частности кардиопротекторнойактивностью, антиоксидантной активностью.Для достижения этой цели было необходимо решить следующие задачи:1) улучшить некоторые стадии получения промежуточных соединений вполном синтезе аналогов стероидных эстрогенов, содержащих фтор вположении 2;2) синтезировать и исследовать биологические свойства 8α-аналоговстероидных эстрогенов, содержащих фтор в положении 2;3) разработать метод синтеза и исследовать некоторые биологическиесвойства 13α-аналога стероидных эстрогенов, содержащего фтор в положении 2;4) исследовать антиоксидантные свойства аналогов стероидныхэстрогенов, содержащих фтор в положении 2.Научная новизна.
Синтезированы новые 8α- и 13α-аналоги стероидныхэстрогенов, изучены их структура и некоторые биологические свойства.Впервые показано, что 2-фтор-8α-аналоги стероидных эстрогенов могутобладать высокой антиоксидантной активностью.Практическая ценность. Найдено соединение, препятствующееразвитию экспериментального остеопороза и гиперхолестеринемии припониженной утеротропной активности.
Получены соединения с пониженнойгормональной активностью, препятствующие развитию гиперхолестеринемии ине обладающие гипертриглицеридемическим действием. Синтезирован стероид,под действием которого повышается содержание липопротеинов высокойплотности. Такие стероиды перспективны при поиске потенциальныхлекарственных препаратов для лечения и профилактики атеросклероза.Положения и результаты, выносимые на защиту:1. Усовершенствование некоторых стадий синтеза 6-метокси-7-фтортетралона-1.2. Создание 2-фтор-8α-аналогов стероидных эстрогенов, обладающихвысоким антиоксидантным действием при пониженной гормональнойактивности.3.
Создание 2-фтораналогов стероидных эстрогенов, обладающихвысоким кардиопротекторным действием при пониженной гормональнойактивности.Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 3 статьи.Получено решение Федеральной службы по интеллектуальной собственности овыдаче патента на изобретение по заявке на патент РФ 2013104829, приоритетот 05.02.2013.Результаты исследований представлены на Congress on Steroid Research,2011, March 27-29, Chicago, USA; 7th International Meeting STEROIDS AND4NERVOUS SYATEM.
Torino-Orbassano (TO), Italy. February 16-20 2013; 2-ndCongress on Steroid Research. Chicago, March 10-12, 2013; Первой Российскойконференции по медицинской химии (MedChem Russia-2013) с международнымучастием.Структура и объем работы. Диссертация изложена на 160 стр. исостоит из обзора литературы, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы и приложения.В обзоре литературы рассмотрены наиболее важные работы по поискуновых биологически активных эстрогенов, включающие пути модификаций,позволяющие избежать неблагоприятных побочных эффектов.В главе «Обсуждение результатов» обоснован выбор модельныхсоединений, необходимых для решения поставленных задач, рассматриваютсясхемы их синтеза, обсуждаются данные по биологическим свойствам иопределению пространственной структуры полученных веществ.Диссертация содержит 29 схем, 29 рисунков и 11 таблиц, списоклитературы состоит из 125 наименований.СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫПримечание: для удобства в автореферате нумерация соединенийсоответствует таковой в диссертации.Биологические свойства модельных соединений изучены подруководством докт.
биол. н. Н.Д. Ещенко (кафедра биохимии биологическогофакультет СПбГУ), докт. биол. н. М.В. Филатова (Петербургский институтядерной физики им Б.П. Константинова» НИЦ «Курчатовский институт»), prof.D. Mayer (German Cancer Research Center, Heidelberg), prof. M. Tikkanen(Biomedicum Helsinki).СИНТЕЗ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ АНТИАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИХСОЕДИНЕНИЙВ качестве модельных соединений мы избрали аналоги эстрогенов,содержащие фтор в положении 2, приняв во внимание, что 2-фторэстрадиол вусловиях экспериментов на животных не обладает канцерогенными свойствами.Синтез проводили по схеме Торгова-Ананченко, ранее использованной накафедре химии природных соединений. Исходным соединением служил 6метокси-7-фтор-тетралон-1.
На первом этапе работы мы воспроизводилипредложенный ранее путь синтеза тетралина 30 (схема 1), при этом нам удалосьувеличить выход на стадии термического разложения диазониевой соли с 29 до36%. Кроме того, мы исследовали возможность синтеза гексафтордиазониевойсоли 29а и её разложения по реакции Шимана, что позволило получить целевойпродукт с выходом до 41%.5Схема 1Ввиду трудоемкости синтеза по схеме 1 мы разработали альтернативныйпуть синтеза тетралина 30 (схема 2) с использованием коммерчески доступногоо-фторанизола.Схема 2Синтез 2-фтораналогов эстрогенов со свободной гидроксильной группойпутем снятия метильной защиты с соответствующих метоксипроизводных в общем случае не приводит к получению целевых соединений. Поэтому длярешения этой задачи мы избрали синтез целевых соединений из фтортетралонасо свободной гидроксильной группой. Окислением тетралина 30 реактивомДжонса был синтезирован метокситетралон 35, кислотным гидролизом которогобыл получен целевой гидрокситетралон 36 с высоким выходом 94% (схема 3).Схема 36Синтез 16,16-диметил-2-фтор-D-гомо-8α-эстра-1,3,5(10)-триен-17а-она(8)Известно, что метиловый эфир 16,16-диметил-2-фтор-D-гомо-8α-эстронаобладает заметной гиполипидемической и кардиопротекторной активностью//Патент РФ 2436792 (2012)//.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
