Автореферат (1150006), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Это послужило основанием для синтеза иисследования биологических свойств аналога 8, поскольку наличие свободнойгидроксильной группы при С-3 могло привести к снижению дозы стероида присохранении полезного биологического действия.Целевое соединение Схема 48 было получено деблокированиемгидроксильнойгруппы соединения 7 (схема2.4) действием HBr вуксусной кислоте. Следуетотметить, что это единственный удавшийся случай снятия метильной защиты вряду 2-фтор аналогов. Так, снятие метильной защиты с соединения 13 вразличных условиях приводит к образованию большого количества побочныхпродуктов с невозможностью выделения целевого соединения [109].
Такимобразом, неожиданно высокий выход соединения 8 обусловлен отсутствиемпобочных процессов, что, вероятно, связано с более низкой реакционнойспособностью стероидов в реакциях с участием шестичленного кольца D посравнению с пятичленнымВ таблице 1 приведены результаты исследования биологических свойствсоединения 8.Таблица 1. Гиполипидемическое действие соединения 8 в опытах на крысахсамцах, получавших гиперхолестеринемическую диетуХолестеринХолесХолесТриглицеТриглицеридыГруппав сывороткетерин в терин вриды вв сывороткеживотныхкрови,печени,аорте,печени,крови, мг/длммоль/лмг/гмг/гмг/г1.79 3.89 1.65 Интактные57.5 5.5**7.9 0.6*0.12**0.22**0.07*Интактные,10.12 1.92 получавшие4.34 0.4588.7 8.210.9 0.80.820.11диетуИнтактные,получавшие2.92 7.12 1.62 69.4 4.4*9.2 0.5диету и0.24**0.31*0.09*стероид (8)** р 0.01; * р 0.05.
Стероид вводили per os в дозе 5 мг/кг веса тела в день.7Найдено, что стероид 8 снижает уровень холестерина в сыворотке крови уинтактных крыс-самцов, получавших гиперхолестеринемическую диету истероид,посравнениюсгруппойживотных,получавшихгиперхолестеринемическую диету.
Наиболее значимым и важным является тотфакт, что у животных, получавших вместе с гиперхолестеринемической диетойстероид 8, не происходило отложений избыточных количеств холестерина ваорте. Стероид 8 снижает содержания триглицеридов в сыворотке крови, чтотакже свидетельствует о его положительном влиянии на сердечно-сосудистуюсистему, поскольку повышенное содержание триглицеридов в крови считаетсянезависимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.Методом определения активности люциферазы было показано, чтосоединение 8 обладает гормональной активностью в 104 -105 раз более низкой,чем эстрадиол.Высокая гиполипидимическая активность наряду с низкой эстрогеннойактивностью демонстрирует перспективность соединения 8 как базовогостероида для создания на его основе кардиопротекторных лекарственныхпрепаратов.Синтез 17аβ-ацетокси-3-метокси- 2-фтор-D-гомо-1,3,5(10)-эстратриена(10)Известно,что17аβ-ацетокси-3-метокси-D-гомо-1,3,5(10)-эстратриенпроявляет гиполипидемическую активность при отсутствии утеротропной.Представлялось интересным модифицировать его структуру путем введенияатома фтора во второе положение (с целью снижения канцерогенности) иисследовать кардиопротекторные свойства полученного соединения.Путь синтеза целевого стероида 10 показан на схеме 5.
Эстрапентаен 41синтезирован по схеме Торгова-Ананченко в модификации Вендлера. Восстановлением кетогруппы с последующим ацилированием получен ацетат 42.Схема 58Для формирования структуры с природным сочленением колецвосстановление системы сопряженных двойных связей проводили в два этапа:двойную связь 14(15) восстанавливали каталитическим гидрированием, послечего восстанавливали двойную связь 8(9) ионным гидрированием в системеEt3SiH/CF3COOH.Исследование биологических свойств в опытах на крысах показало, чтопод действием стероида 10 снижается уровень холестерина в сыворотке крови,но вместе с этим повышается содержание триглицеридов в крови, что являетсяфактором риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.
Однако прикомбинированном действии стероида 10 и урсоловой кислоты (43)нежелательного повышения уровня триглицеридов не происходит, тогда какгипохолестеринемическоедействиесоединения10сохраняется.Целесообразность комбинированного использования стероида 10 и урсоловойкислоты (43) обусловлена также тем, что последняя обладает рядом полезныхбиологических свойств. Известны её антимикробные, гепатопротекторные,противовоспалительные, антиаллергические, противовирусные, цитотоксические, противоопухолевые свойства. Следует также отметить доступностьурсоловой кислоты: она обнаружена более, чем в сотне растений.Синтез 16-метил-2-фтор-13α-эстра-1,3,5(10),8,15-пентаен-17-она (11)Соединения 13α-ряда, имеющие цис-сочленение колец C и D, могут иметьвысокое сродство к рецепторам эстрогенов ввиду одинакового с природнымэстроном расстояния между функциональными группами в положениях 3 и 17.Это повышает вероятность проявления ряда полезных биологических свойств.При планировании схемы синтеза целевого аналога 13α-ряда былорешено ввести метильную группу в положение 16 с целью снижениявероятности метаболического гидроксилирования в это положение, что важнодля снижения канцерогенности эстрогенов.Реакция 6-гидрокси-7-фтор-1-тетралона (36) с винилмагнийбромидом вобычных условиях привела к получению винилкарбинола 44, который без дальнейшей очистки использовали для получения секосоединения 46 конденсацией с2,4-диметил-1,3-циклопентандионом (45) (дикетон 45 получен конденсацией 2метилянтарной кислоты с пропионилхлоридом в присутствии безводного AlCl3).Выход на 2 стадии составил 50%.Ключевая стадия - циклодегидратация секосоединения 46 с образованиемсоединения 11.
Такое направление реакции, а именно образование не «торговского» эстрапентаена, а его изомера, обусловлено дополнительной стабилизацией двойной связи 15(16) метильной группой при С-16.Наличие соответствующего кросс-пика на спектре NOESY соединения 11свидетельствует о пространственной близости протона при С-14 и протонамиметильной группы в положении 13 и подтверждает цис-сочленение колец С и D.9Схема 6Исследование биологических свойств в опытах на крысах показало, чтопод действием соединения 11 повышается содержание липопротеидов высокойплотности (ЛПВП) в крови.
Поскольку под влиянием ЛПВП активируется«обратный транспорт» холестерина из пораженных сосудов, что предотвращаетразвитие атеросклероза, этот результат представляет особый интерес.Типичные эстрогены повышают содержание триглицеридов в крови, чторассматривается как независимый фактор риска сердечно-сосудистыхзаболеваний. Исследования показали, что у 3-гидрокси-16-метил-2-фтор-13эстра-1,3,5(10),8(9),15-пентаен-17-она (11) этого негативного эффекта нет.Способ получения стероида 24 защищен патентом РФ.Таким образом, модельные стероиды всех трех исследованныхстереохимических рядов, содержащие фтор в положении 2, перспективны припоиске новых антиатеросклеротических препаратов.Синтез 8α-аналогов стероидных эстрогенов, содержащих фтор при С2 и свободную гидроксильную группу при С-3Мы синтезировали ряд аналогов стероидных эстрогенов содержащихфтор в положении 2 и свободную гидроксильную группу в положении 3.
Выбортаких модельных соединений был обусловлен тем, что атом фтора во второмположении увеличивает метаболическую стабильность соединений, а приналичии свободной гидроксильной группы возможно повышение активностистероида. Такой набор биологических характеристик желателен при длительномприменении лекарственных средств, в частности средств заместительнойгормональной терапии.Реакция 6-гидрокси-7-фтор-1-тетралона (11) с винилмагнийбромидом вобычных условиях привела к получению винилкарбинола 21, которыйиспользовали без дальнейшей очистки для получения секосоединения 25 путемконденсации с 2-этил-1,3-циклопентандионом в щелочной среде. Выход на 2стадии составил 62% (схема 7).10Схема 7Нами был осуществлен подбор условий циклодегидратации соединения48 в эстрапентаен 49 (табл.
2).Таблица 2. Подбор условий циклодегидратации соединения 48Условия циклодегидратации соединения 44η,%TsOН/толуолΔHCl/MeOH65оСHCl/MeOH20оС938557Таким образом, лучшими условиями для циклодегидратациисекосоединения 48 является использование п-толуолсульфокислоты в толуоле,поскольку в данных условиях время реакции составляет 20 мин, и за это времяне происходит осмоления реакционной смеси, что мы наблюдали припроведении реакции в других приведенных условиях.Принципиальной задачей схемы являлся подбор условий каталитическогогидрирования. Традиционно, в химии стероидов для увеличения селективностикаталитического гидрирования системы сопряжённых связей восстанавливаюткетогруппу в положении 17 с последующим ацилированием уксуснымангидридом в пиридине. С целью сокращения числа стадий синтеза нами былаисследована перспективность каталитического гидрирования эстрапентаена 49.8.6118.48.28.07.87.67.47.2(ppm)7.06.80056.77020.96976.95426.91301.00007.36947.33917.30770.7843Integral7.64187.59827.5703Схема 86.86.66.46.2Основным продуктом реакции оказалось производное эквиленина 53(схема 8).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
