Диссертация (1150007)
Текст из файла
Санкт-Петербургский государственный университетНа правах рукописиФидаров Алан ФидаровичСИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВАНАЛОГОВ СТЕРОИДНЫХ ЭСТРОГЕНОВ,СОДЕРЖАЩИХ ФТОР В КОЛЬЦЕ А02.00.10 – Биоорганическая химияДиссертация на соискание ученой степеникандидата химических наукНаучный руководитель:д.х.н., проф. Шавва А.Г.Санкт-Петербург20142ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ .................................................................................................................. 4Глава 1.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................................ 71.1. Поиск новых лекарственных препаратов на основе стероидныхэстрогенов ................................................................................................................ 71.1.1. Эстрогены как кардиопротекторы ..................................................... 71.1.1.1. Антиоксиданты на основе эстрогенов........................................... 81.1.1.2. Липопротеины высокой плотности.
Антиатерогенныесвойства и способы коррекции их уровня .................................................. 151.1.1.3. Геномные пути кардиопротекторного действия эстрогенов.Участие эстрогенов в вазодилатации посредством путем NO ............. 171.1.1.4. Влияние эстрогенов на белки теплового шока ............................. 181.2. Побочные эффекты действия эстрогенов и пути их устранения .............. 201.2.1. Эстрогены и гормональный канцерогенез .......................................
201.2.2. Поиск противоопухолевых препаратов на основемодифицированных эстрогенов .................................................................. 281.2.3. Аналоги эстрогенов, не обладающие канцерогеннымисвойствами ..................................................................................................... 341.3. Методы синтеза аналогов стероидных эстрогенов, содержащих фтор вположении 2 ............................................................................................................ 40Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ............................................................. 442.1. Постановка задачи ..........................................................................................
442.2. Выбор пути синтеза целевых соединений. Синтез 6-гидрокси-7-фтор-1тетралона ................................................................................................................. 502.3. Синтез 16,16-диметил-2-фтор-D-гомо-8α-эстра-1,3,5(10)-триен17а-она (8) .............................................................................................................. 532.4. Синтез 17аβ-ацетокси-3-метокси- 2-фтор-D-гомо-1,3,5(10)-эстратриена (10)...............................................................................................................
562.5. Синтез 16-метил-2-фтор-13α-эстра-1,3,5(10),8,15-пентаен-17-она (11) .... 5832.6. Синтез 8α-аналогов стероидных эстрогенов, содержащих фтор вположении 2 и свободную гидроксильную группу в положении 3.................. 622.7. Синтез 18-метил-2-фтор-эстра-1,3,5(10),6,8(9)-пентаен-17-она (18)......... 662.8. Синтез сульфаматов аналогов эстрогенов, содержащих фторв положении 2 ........................................................................................................ 672.9. Исследование возможности синтеза целевых соединений фторированиемсубстратов со сформированным стероидным скелетом .................................. 682.10.
Исследование антиоксидантной активности модифицированныхэстрогенов .............................................................................................................. 70Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ .......................................................... 753.1. Синтез целевых соединений .......................................................................... 753.2. Исследование биологических свойств ....................................................... 101ВЫВОДЫ .................................................................................................................
108СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ...................................................................................... 109ПРИЛОЖЕНИЕ ...................................................................................................... 1204ВВЕДЕНИЕАктуальность проблемы. Многочисленные исследования биологическихсвойств стероидных эстрогенов с использованием различных моделей на животных привели к заключению о целесообразности использования этой группывеществ для заместительной гормональной терапии. Предполагалось, что этоприведет к снижению риска возникновения сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний, остеопороза, устранение различных постменопаузальных синдромов.
Однако клинические исследования подтвердили толькоостеопротекторное действие эстрогенов и специфических модуляторов их ядерных рецепторов. Вместе с тем при использовании заместительной гормональной терапии обнаружена повышенная вероятность возникновения злокачественных новообразований, таких как рак молочной железы, рак эндометрия ирак яичников. Важно отметить, что есть корреляция между активацией лекарственными препаратами α-рецепторов эстрогенов и их канцерогенностью, хотяхарактер этой зависимости не абсолютен. В первую очередь следует указать наотсутствие способности индуцировать опухолеобразование у 2-фторэстрадиола,обнаруженное еще в 80-х годах прошлого века, хотя это соединение обладаетзаметной гормональной активностью.
Вторым исключением является 17α-этинилэстрадиол. Сказанное выше послужило основанием для поиска новых аналогов эстрогенов с благоприятными биологическими свойствами, в первую очередь в ряду стероидов, содержащих фтор в положении 2. В литературе предложен только один вариант введения фтора в положение 2 эстрогенов с удовлетворительным выходом [1], однако воспроизвести эти результаты в широкоммасштабе авторам не удалось. В настоящее время эстрогены, содержащие 18F вразличных положениях, используются только для диагностики.Поэтому актуальным является поиск аналогов половых гормонов с пониженной или отсутствующей гормональной активностью, которая реализуетсяглавным образом через их ядерные рецепторы. Выбор модификаций в структуре модельных соединений для решения этой задачи частично можно осущест-5вить на основании их докинга в лиганд-связывающие карманы рецепторовэстрогенов, построенные по данным РСА рецепторов с лигандами.До недавнего времени основное внимание при поиске модифицированныханалогов эстрогенов проводили в ряду соединений с природным сочленениемколец, и только сравнительно недавно обратили внимание на 8α-аналоги [2] и13α-аналоги [3].
Интерес к этой группе веществ вызван возможностью иногонаправления их метаболизма и, следовательно, большей потенциальнойбезопасностью при длительном применении.Целью настоящей работы является поиск модифицированных 8α-аналогов эстрогенов с пониженной утеротропной активностью и обладающих улучшенными биологическими свойствами, в частности кардиопротекторнойактивностью, антиоксидантной активностью.Научная новизна. Синтезированы новые 8α- и 13α-аналоги стероидных эстрогенов, изучены их структура и некоторые биологические свойства. Впервыепоказано, что 2-фтор-8α-аналоги стероидных эстрогенов могут обладать высокой антиоксидантной активностью.Практическая ценность.
Найдено соединение, препятствующее развитию экспериментального остеопороза и гиперхолестеринемии при пониженнойутеротропной активности. Получены вещества с пониженной гормональной активностью, препятствующие развитию гиперхолестеринемии и не обладающиегипертриглицеридемическим действием. Синтезирован стероид, под действиемкоторого повышается содержание липопротеинов высокой плотности. Такиестероиды перспективны при поиске потенциальных лекарственных препаратовдля лечения и профилактики атеросклероза.Положения и результаты, выносимые на защиту:1.
Усовершенствование некоторых стадий в схеме полного синтеза 6метокси-7-фтортетралона-1.2. Создание 2-фтор-8α-аналогов стероидных эстрогенов, обладающих высоким антиоксидантным действием при пониженной гормональной активности.63.
Создание 2-фтораналогов стероидных эстрогенов, обладающих высокимкардиопротекторным действием при пониженной гормональной активности.Апробация работы. По теме диссертации опубликовано 2 статьи.Получено решение Федеральной службы по интеллектуальной собственности овыдаче патента на изобретение по заявке на патент РФ 2013104829, приоритетот 05.02.2013.Результаты исследований представлены на Congress on Steroid Research,2011, March 27-29, Chicago, USA; 7th International Meeting STEROIDS ANDNERVOUS SYATEM.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
