Диссертация (1146667), страница 11

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 11)

Сочетаниепробиотической терапии и оптимизации антимикробной терапии на 75% болееэффективно, чем каждая из мер изолированно[Tacconelli E., 2014; Yakob L., 2014].Основными препаратами для лечения C.difficile–ассоциированной диареиявляются метронидазол и ванкомицин.Согласно некоторым данным, гликопептиды (ванкомицин) подавляютпрорастание спор C.difficile в вегетативные формы, являясь не толькопатогенетическим лечением, но и профилактикой рецидив инфекции [Lv Z., 2014;Allen C.A., 2013].До 2000-х годов количество случаев неэффективной терапии было менее10%, теперь сообщается о том, что терапия метронидазолом оказываетсянеэффективной в 20% случаев [Kelly C.P., 2012].Лечениепервогонетяжелогоэпизода(уровеньдоказательностирекомендации) [Debast S.B., 2014]1. Вне вспышки инфекции и при легком течении: по возможности отменаантибактериальной терапии или переход на препараты узкого спектра действия;наблюдение 48 часов (С-II)2.

Метронидазол per os 500 мг 3 раза в день10 дней (А-I)3. Ванкомицин per os 125 мг 4 раза в день 10 дней (B-I)4. Фидаксомицин per os 200 мг 2 раза в день 10 дней (B-I)Лечение первого тяжелого эпизодаВанкомицин per os 125 мг 4 раза в день 10 дней (А-I)56Фидаксомицин per os 200 мг 2 раза в день 10 дней (B-I)При необходимости:Ванкомицин per os 500 мг 4 раза в день 10 дней (В-III)Консультация хирургаМетронидазол per os не рекомендуется при тяжелом течении (D-I)Лечение при невозможности введения препаратов per osНетяжелое течение:Метронидазол внутривенно 500 мг 3 раза в день10 дней (А-II)Тяжелое течение (комбинированная терапия):Метронидазол внутривенно 500 мг 3 раза в день10 дней (А-II)Ванкомицин 500 мг в 100 мл физиологического раствора черезназогастральный зонд или в просвет толстой кишки 4 раза в день 10 дней (В-III).Хирургическоелечение.Показаниядлятотальнойколэктомиисилеостомией:Перфорация толстой кишкиСиндром системной воспалительной реакции и ухудшение состоянияпациента на фоне максимальной специфической терапииЭффективность терапии оценивается в течение 3 суток.

Не следует дожидатьсякритически тяжелого колита.Лечение первого рецидиваВанкомицин per os 125 мг 4 раза в день 10 дней (В-I)Фидаксомицин per os 200 мг 2 раза в день 10 дней (B-I)Метронидазол per os 500 мг 3 раза в день10 дней (С-I)При втором и последующем рецидиве – трансплантация фекальной микробиоты вдополнение (А-I)Фидаксомицин - первый за 25 лет новый антибактериальный препарат,одобренный FDA.

Это первый макроциклический лактомный антибиотик (группамакролидов) с бактерицидной активностью против C.difficile. Он ингибируетРНК-полимеразу, блокируя транскрипцию. Он обладает слабым подавляющим57действием на других представителей микробиоты толстого кишечника. Послеприема внутрь создает низкую концентрацию в крови, но высокую концентрациюв просвете толстого кишечника с длительным постантибиотическим эффектом.

Вклинических исследованиях доказано, что прием фидаксомицина в дозе 200 мг 2раза в день в течение 10 дней, не менее эффективен, чем прием ванкомицинавнутрь в дозе 125 мг 4 раза в сутки 10 дней. Фидаксомицин превосходитванкомицин в отношении профилактики рецидивов C.difficile–ассоциированнойдиареи, вызваннойне высоковирулентными штаммами [Zhanel G.G., 2015].Кроме того он действует не только против токсигенных C.difficile, но и противнепатогенных клостридий [Ratia K., 2014].Дополнительным средством в терапии C.difficile–ассоциированной диареиявляется рифаксимин.

Рифаксимин антибактериальный препарат широкогоспектра действия, селективно действующий в просвете желудочно-кишечноготракта, эффективен против C.difficile, но не отличается от ванкомицина поскорости купирования диарейного синдрома и профилактике рецидивов [Koo H.,2010; Rubin D., 2011; PardiD., 2012; Khanna S., 2014]. Рифаксимин нерекомендован для монотерапии C.difficile –ассоциированной диареи, но можетбытьиспользованккомплекснойтерапиирецидивапослелеченияванкомицином.C.difficile –ассоциированная диарея является самой частой нозокомиальнойинфекцией в Европе и США [Kociolek L.K., 2016].

Широкое использованиеванкомицина и метронидазола в клинической практике привело к формированиюу микроорганизмов механизмов резистентности к этим препаратам. Новыетерапевтическиеподходысостоятантибактериальных препаратов(фидаксомицин),трансплантациивпредпочтительномиспользованииузкого спектра действия против C.difficileмикробиоты,колонизациикишечниканетоксигенными C.difficile, воздействие на иммунитет человека (вакцины) ииспользовании моноклональных антител против клостридий.Компания Merck проводит исследование двух препаратов на основемоноклональных антител к токсинам А и В C.difficile для пассивной иммунизации58на фоне стандартной специфической терапии.

В крупном рандомизированномконтролируемом исследованииустановлено, что моноклональные антителапротив токсинов А и В C.difficile в дополнении к специфической АБ терапии,снижают уровень рецидива (7% против 25%), но не уменьшают тяжесть ААД,длительность госпитализации и время купирования диареи [Lowy I., 2010].Антитоксические антитела при в/в введении обнаруживаются в стенке всехотделов кишечника на 2,3 и 4 день после введения, и ассоциируются соснижением детальности и тяжести повреждения кишки [Cohen O.R., 2014].Проводятся исследования вакцин на основе токсинов А и В [Foglia G.,2012; Karczewski J., 2014].

Предполагается, что вакцина будет особенно полезнапациентам перед плановыми и срочными хирургическими операциями, пациентамперед поступлением в социальные учреждения длительного пребывания, а такжепациентамсхроническимизаболеваниями,которыевынужденычастогоспитализироваться.СанофиПастертестируетформалин-инактивированнуювакцинустрехкратной вакцинацией. Вакцина продемонстрировала свою иммуногенность иотсутствие нежелательных реакций.

Однако, трехкратное введение ограничиваетиспользование вакцины в реальной клинической практике. Токсичностьформалина также ставит под сомнение безопасность вакцины. Санофи Пастерначала исследование адъювантной вакцины для пациентов из групп рискаC.difficile–ассоциированной диареи и для пациентов с рецидивирующим течениемC.difficile –ассоциированной диареи [Foglia G., 2012].Pfizer также проводит испытания адьювантной вакцины с трехкратнойвакцинацией на здоровых добровольцах 50-85 лет. Вакцина продемонстрироваласвою иммуногенность и отсутствие нежелательных реакций [Donald R.G., 2013].Ученые предлагают применять белки токсинов как потенциальныевакцины.Белкитоксиновпоказалисвоюиммуногенность,способностьиндуцировать нейтрализующие антитела при моделировании на мышах.

Intercellинициировало исследование вакцин на основе белковых фрагментов токсинов А иВ C.difficile на добровольцах и пациентах из групп риска [Tian J.H., 2012].59Согласно гипотезе «ниши»непатогенныеклостридии являютсяантагонистами токсигенных C.difficile. Нетоксигенные C.difficile также создаютконкуренцию за нутриенты. Верофарма INC провела исследование на здоровыхдобровольцах, которые получали per os одну или несколько доз нетоксигенногоштамма C.difficile в суспензии, после курса ванкомицина.

У всех определялисьмикроорганизмыисследуемогоштамма.зарегистрированы[Villano2012].нетоксигенных C.difficileS.A.,ВНежелательныедругихявленияисследованияхнеспоры(препаратат NTCD-M3 для приема внутрь) на фонетерапии ванкомицином или метронидазолом, были безопасны, неаллергенны испособны предотвращать рецидивы инфекции C.difficile [Gerding D.N., Meyer T.,2015].Коррекция состава микробиоты кишечникаПробиотики−этопрепараты,содержащиезначимоеколичествожизнеспособных микроорганизмов, оказывающих положительный эффект за счетсоздания барьера для патогенных микрорганизмов и модификации иммунногоответа [Guarner Fr.

Global Guideline Probiotics].Симбиотики − комбинация нескольких видов живых пробиотическихштаммов микоорганизмов.Пребиотики − частично ферментированные элементы специфической средынормобиоты, оказывающие модифицрующее и активизируещее действие намикробиоту [Guarner Fr.Global Guideline Probiotics].Синбиотики − комбинация пребиотиков и пробиотиков [Guarner Fr. GlobalGuideline Probiotics].Первооткрывателемпробиотиковсправедливосчитаетсярусскиймикробиолог лауреат Нобелевской премии И.

И. Мечников. Он предложил иобосновал теорию о том, что молочнокислые бактерии благотворно влияют наорганизм человека и способствую долголетию. Он предположил, что «кишечнаяаутоинтоксикация» и связанное с эти старение могут быть нивелированымодификацией кишечной микробиоты: замещение полезными бактериями60протеолитических микроорганизмов, таких как клостридии, продуцирующихтоксические вещества (фенолы, индолы, аммиак) из белков пищи. Он предложилобогащать диету молочнокислыми продуктами на основе «Болгарской палочки».В 1917 г. до того, как Александр Флеминг открыл пенициллин, немецкийученый Alfred Nissle выделил непатогенную E.coliиз стула солдата Первоймировой Войны, который избежал энтероколита в течение нескольких вспышекдизентерии. Таким образом, непатогенный штамм Nissle E.сoli 1917 стал первымнелактобациллярным пробиотиком.Бифидобактерии впервые выделил Henry Tissier из стула новорожденного,питающегося грудным молоком.

Henry Tissier предположил, что бифидобактерииспособны замещать протеолитические патогены в ЖКТ и могут использоватьсядля профилактики кишечного расстройства у малышей.Термин «пробиотик» был предложен в 1965 г. D.M. Lilly и R.H. Stillwell,как противоположность слову «антибиотик», означающее «стимулятор ростаживых организмов». В 1989г. Roy Fuller предположил, что пробиотикиблаготворно влияют не только на микробное сообщество, но и на макроорганизм.Основной механизм действия пробиотиков - модификация и стабилизациякишечноймикрофлоры,замещениеиподдержаниеколонизационнойрезистентности, подавление вирусов и патогенной микрофлоры, грибов.Основные бактериальные пробиотические штаммы:•Лактобациллы (L.

Характеристики

Список файлов диссертации