Диссертация (1146664), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Кроме того, описана активизацияпроатерогенной липопротеинлипазы в макрофагах (J. Beltowski, 2006) ииндукция экспрессии СРБ в эндотелиальных клетках (P. Singh et al., 2007),вызванные гиперлептинемией, что также способствует развитию дисфункцииэндотелия.Лептиноказываетпролиферирующеедействиенагладкомышечные клетки сосудов посредством прямого влияния (H. Fei et al.,1997), и опосредованного за счет вырабортки эндотелина-1 (A. Zeidan et al.,2005) и ТФР-b (E.
Porreca, 2004). Однако, на сегодняшний день основноепроатерогенноемакрофагальной,действиелептиналейкоцитарнойсвязываютисцитокиновойинициированиеминфильтрацииэндотелиальной стенки с последующей сосудистой перестройкой (H. S. Mattuet al., 2013). ТФР-b может стимулировать рост гладкомышечных клеток иремоделирование внеклеточного матрикса, тем самым принимая участие вросте атеросклеротических бляшек, но, с другой стороны, ТФР-b ингибирует25местнуювоспалительнуюреакцию,стимулируяфиброзиповышаястабильность бляшки. В нестабильных бляшках наблюдается снижениеактивности внутриклеточной передачи сигнала, стимулированного ТФР-b(J.
Beltowski, 2006). Кроме того, активно обсуждается взаимосвязь адипокинас липидным обменом. Экспериментально показано, что лептин ускоряетпеченочный клиренс ЛПВП, активируя фагоцитарный рецептор типа В1, темсамым снижает уровень ЛПВП в плазме крови. Обнаружена корреляциямежду уровнем лептина плазмы крови и окисленными ЛПНП у 60 здоровыхженщин в постменопаузе (Е. А. Чубенко и соавт., 2010). Кроме того, приметаболических нарушениях выявлена связь адипокина с уровнямиα-холестерина и параоксоназой-1.
Активность параоксоназы 1 и уровеньЛПВП плазмы крови у пациенток с ожирением ниже, чем у женщин снормальной массой тела, при этом выявлена отрицательная корреляциямежду этим ферментом и уровнем лептина плазмы. Полагают, чтогиперлептинемия может привести к дефициту параоксоназы-1 и снижениюуровня ЛПВП плазмы крови у человека (C. Vecchione et al., 2002).Сниженную активность параоксоназы-1 при МС предложено рассматриватькак независимый фактор риска кардиоваскулярных заболеваний (M. Hashemiet al., 2011). Однако, в других исследованиях, данных за снижение уровняфермента при метаболических нарушениях без сопутствующего СД2, а такжепри ожирении не получено (S.
Таbur et al., 2010). Доказано действиегиперлептинемии на агрегацию тромбоцитов и ее протромботическийэффект. У 44 женщин с ожирением без традиционных факторов риска ССЗлептин плазмы коррелировал с экскрецией с мочой 11-дигидротромбоксанаB2, устойчивого метаболита тромбоксана А2 и маркера тромбоцитарнойактивности in vivo (G. Davi, 2002). У женщин в пременопаузе наблюдаетсяположительная корреляция между лептином и ИАП-1, не зависящая отколичества туловищного жира и чувствительности к инсулину (R. S.
Ahimaet al., 2000).26Такимобразом,лептиннегативновлияетнаметаболическиесоставляющие, а также оказывает непосредственное и опосредованноевлияние на ССС.В отличие от жировой ткани другой локализации, висцеральнаяжировая ткань лучше иннервирована, имеет непосредственное сообщение спортальной системой, богата b-адренорецепторами (в частности b3 типа), чтовсвоюочередьопределяетеенизкуючувствительностькантилиполитичекому действию инсулина и высокую к катехоламиновомулиполитическому действию (С. А. Бутрова, 2001; Ю. И.
Строев и соавт.,2007). Избыток СЖК усугубляет ИР, снижая чувствительность печени идругих тканей к инсулину посредством нарушения передачи инсулиновогосигнала,альтернативногосубстратокисленияипострецепторногофосфорилирования тирозина в субстратах инсулинового рецептора IRS IIRS II. В печени сохраняется чувствительность к стимуляции инсулином иСЖК, приводящая к усилению липогенеза и, как его следствие, к гипо-αхолестеринемии, увеличению липопротеидов очень низкой плотности(ЛПОНП) и обогащению триглицеридами других липопротеинов. ИзбытокСЖК также обуславливает развитие ИР на уровне печени, т.
к. нарушаетсвязывание инсулина гепатоцитами, в дальнейшем вызывая системнуюгиперинсулинемию, которая в свою очередь усугубляет периферическую ИР,вызванную также избытком СЖК посредством снижения захвата глюкозы вмышцах (С. А. Бутрова, 2001). Замыкает «порочный» круг стеатоз печени,приводящий к дальнейшему нарастанию уровня СЖК. Неалкогольнаяжировая болезнь печени (НАЖБП) сегодня рассматривают как один израннихпредвестниковразвитияатеросклерозаупациентовсИР(Г. Е.
Ройтберг и соавт., 2010; Л.А. Звенигородская и соавт., 2010). Приполучении ранжированного ряда прогностических факторов у пациентов сНАЖБП, влияющих на степень изменения стенки каротидных артерий вубывающей по значимости последовательности получено: ЛПНП, наличиеНАЖБП, индекс ИР, объем талии. По мнению Г. Е.
Ройтберг и соавт. (2010)27атерогенный эффект НАЖБП связан с усилением процессов перекисногоокисления липидов в гепатоцитах, приводящих через ряд последовательныхстадий к увеличению синтеза высокоатерогенных ТГ и ЛПНП. Кроме того,доказано, что лептин посредством индуцирования ТФР-b, запуская процессытканевого фиброза, вносит непосредственный вклад в развитие фиброзапеченочной (P.
Patel et al., 2014) ткани. Показано, что наличие НАЖБП приМС сочетается с более значимым нарушением функции эндотелия(A. Sciacqua и соавт., 2010), во многом предопределяющей интенсивностьремоделирования других органов-мишеней (М. М. Северова и соавт., 2011).1.3.2. Дислипидемия при метаболических нарушениях и ее влияниена сердечно-сосудистую систему.Дислипидемия при абдоминольно-висцеральном ожирении в периодклимактерияхарактеризуетсягипертриглицеридемией,повышениемуровнягипо-α-холестеринемией,СЖК,выраженнымпостпрандиальным подъемом липопротеидов, богатых триглицеридами,повышением ЛПНП, и уровня апопротеина-B.
Дислипидемия, как один изкомпонентов МС у женщин в менопаузе, положительно коррелирует состепенью дефицита эстрадиола (Н. А. Беляков и соавт., 2005). «Незанятые»эстрадиоломэстрагеновыерецепторы,расположенныевэндотелииспособствуют внедрению ЛПНП в сосудистую стенку, а гиперинсулинемияспособствует прохождению не только ЛПНП, но и липопротеидовпромежуточной плотности в стенку артерий, активирует моноциты,способствуя захвату ими холестерина, а в дальнейшем и образованиюатеросклеротических бляшек.
Важным является тот факт, что ЛПНП имеютменьший размер, обладают более плотным холестериновым ядром и болееактивно захватываются из кровотока, таким образом, более атерогенны (R.Superkoetal.,2009).Сочетаниегиперинсулинемии,повышениеаполипопротеина В и фракции мелких плотных частиц ЛПНП получилоназвание атерогенной метаболической триады. Маркерами этой триадыявляются окружность талии более 90 см и уровень ТГ более 2,3 ммоль/л.28Атерогенная метаболическая триада, как было показано в исследованииQuebec Cardiovascular Study увеличивает риск развития ССЗ в 20 раз(B.
Lamarche et al., 1995).Также получены интересные данные о секретируемых фосфолипазахА2 и их роли в атеросклеротическом процессе. Описано их участие в такихфизиологических и патофизиологических процессах, как абсорбция липидовигомеостазхолестерина,клеточнаяпролиферация,миокардиальноеповреждение, опухолеобразование и воспаление (A. N. Zelensky et al., 2005;M. Rodriguez-Lee et al., 2007; G. Lambeau et al., 2008; G. Camejo, 2010). Болеетого, шесть изоформ секретируемых фосфолипаз А2 обнаружено ватеросклеротических бляшках (A. N. Zelensky et al., 2005; G. Lambeau et al.,2008; R. S. Rosenson, 2009). Провоспалительные свойства данных ферментови соответствующая локализация предполагает связь между активностьюcекретируемых фосфолипаз А2 в субэндотелиальном пространстве иразвитием атеросклероза (G.
Cavigiolio et al., 2014). При остром ихроническом воспалительном процессе, в частности, атеросклеротическомпротеолитическое действие cекретируемых фосфолипаз А2 может ускорятьклиренсаполипопротеинаА-1,такимобразом,снижаябиогенезα-холестерина. В свою очередь, недостаточность ЛПВП приводит кнарушению реверсивного транспорта холестерина из нагруженных липидамимакрофагов сосудистой стенки в печень (G. F.
Lewis et al., 2005).Действительно, уровни аполипопротеина А-1 и α-холестерина значительноснижены при состояниях сопровождающихся воспальтельными изменениями(B. Ivandic, et al., 1999; G. Cavigiolio et al., 2014), к которым сегодняотносятся все составляющие МС (J. M. Olefsky et al., 2010; R.
S. Ahima, 2011;C. De Ciuceis et al., 2014; E. L. Schiffrin, 2010, 2012, 2013, 2014). Кроме того,необходимо также заметить, что негативное влияние на сосудистую стенкупри метаболических нарушениях обусловлено не только нарушениямилипидного обмена, но и агрессивным воздействием других основных идополнительных компонентов МС (M. K. Piya et al., 2013; H.
S. Mattu et al.,292013; M. M. Elseweidy et al., 2013), усугубляющих атеросклеротическийпроцесс.1.3.3 Артериальная гипертензия как компонент метаболическогосиндрома и ее взаимосвязь с кардиоваскулярной патологией.Данные о влиянии АГ на сердечно-сосудистые осложнения исмертность многочисленны (S. Lewington et al., 2002), более того, АГявляетсяоднимизнаиболеераспространенныхкомпонентовМС(Н.
А. Беляков и соавт., 2005). В связи с этим обсуждаются отличительныечерты развития и течения гипертонической болезни при метаболическихнарушениях. Гемодинамической особенностью АГ при МС являетсяповышениепериферическогососудистогосопротивленияиразвитиегипертрофии миокарда (Т. А. Нечесова и соавт., 2008). Показана такжезависимость типов ремоделирования миокарда от стадий (E.
Rodilla et al.,2013) и степеней (C. Cuspidi et al., 2010) АГ. Однако, данныеФремингемского исследования (M. Laurer et al., 1991; D. Levy et al., 1992)свидетельствуют о том, что увеличение массы левого желудочка приожирении может наблюдаться независимо от уровня АД и другихгемодинамических факторов. Концепция, предложенная R. S.
Vassan (2003),предполагает увеличение гемодинамической преднагрузки в связи свозросшим притоком крови у лиц с ожирением, а также возросшейпостнагрузкой за счет увеличенного периферического сопротивления всочетании с повышением тонуса ренин-ангиотензин-альдостероновой исимпатоадреналовойсистем,протромботическихфакторов,ИР,активизацииявляющихсяпровоспалительныхосновнымиипредикторамиразвития ремоделирования миокарда у больных с метаболическиминарушениями.
Считается, что для лиц с ожирением наиболее характерныэксцентрический и концентрический типы ГЛЖ, усугубляющиеся по мерепрогрессирования АГ, ожирения и увеличения длительности анамнеза АГ (Е.И. Митченко и соавт., 2007). Однако, несмотря на большое количествоисследований, механизмы, отвечающие за развитие и прогрессирование30поражения сердца при АГ в составе метаболических нарушений насегодняшний день изучены недостаточно. Предполагается, что ключеваяроль в миокардиальном ремоделировании принадлежит кардиальнымфибробластам.Функцияданныхклеточныхструктурмодулируетсяразличными факторами, такими как механическое растяжение, уровенькислорода,крометого,изменениямиметаболизмаэкстраклеточногоматрикса, процессами клеточной пролиферации и миграции, а такжевысокими значениями провоспалительных цитокинов, факторов роста,вазоактивных пептидов и гормонов (K.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
