Диссертация (1146649), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Известно около 2000 мутаций гена МВТР, встречающихся примуковисцидозе [http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/]. Наиболее частой средипредставителей белой расы является мутация delF508, представляющая собойделециютрехнуклеотидов(GTT),котораяприводиткотсутствиюаминокислоты фенилаланина в 508 положении белка МВТР. В настоящее времяв мировой популяции больных муковисцидозом эта мутация составляет около40,7 % [Иващенко Т.Э., 2013].
Наиболее распространенными в России являютсямутации: delF508 (53,2%), 394delTT, CFTR dele 2,3 (21kb), N1303K, 2184insA,2143delT, W1282Х, G542Х, 3849+10kbC T, R334W, S1196Х [Иващенко Т.Э.,Баранов В.С., 2002; Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 2011; Иващенко Т.Э.,2013].Наличие«тяжелых»мутацийассоциированосразвитиемнедостаточности поджелудочной железы [Durie P.R. et al., 1999; Wilschanski M.,Durie P.R., 2007].Основным звеном патогенеза муковисцидоза является функциональнаянеполноценность или отсутствие хлорных каналов, локализующихся вапикальной части мембраны эпителиальных клеток. Патология хлорныхканалов приводит к нарушению солевого обмена эпителиальных клетокэкзокринных слизеобразующих желез организма, дегидратации выделяемогосекрета и изменению его физико-химических свойств [Quinton P.M., 1990;Matsui H. et al., 1998; O’Sullivan B.Р., Freedman S.D., 2009].
Доказано, чтопервичнымфизиологическимдефектомпримуковисцидозеявляетсяснижение проводимости ионов Cl– на апикальной поверхности эпителия, чтоспособствует увеличению реабсорбции ионов Na+ железистыми клетками,23нарушению электролитного состава и дегидратации выделяемого секрета[Иващенко Т.Э., Баранов В.С., 2002; Гембицкая Т.Е. и др., 2012; Knowles M.,et al., 1983, 1983; Wine J.J., 1999; McAuley D.F., Elbom J.S, 2000; Chen H. etal., 2012; Teixeira S.
et al., 2013]. Значительное количество белка МВТРнайдено в поджелудочной железе, субмукозных железах бронхиальногодерева и верхних дыхательных путей, в связи с этим нарушениянаблюдаются преимущественно в пищеварительной и дыхательной системах.Установлено,чтопатологиямуковисцидозеразвиваетсяобструкция –воспаление –ввидебронхолегочнойсвоеобразногоинфекция –системыпорочноговоспаление.прикруга:Создаютсяблагоприятные условия для роста патогенной флоры, среди которой упациентовсмуковисцидозомдоминируютS. aureus, Н. influenzaeиPs.
аeruginosa. Перенесенные вирусные и вирусно-бактериальные инфекции всочетании с резко сниженным мукоцилиарным клиренсом способствуютразвитию тяжелой пневмонии, рецидивирующего бронхита, повторнойпневмонии и формированию хронического воспалительного процесса спрогрессирующей бронхиальной обструкцией. Формируется обструктивнаяэмфизема, возникают ателектазы, участки абсцедирования, бронхоэктазы,чтоприводиткпневмофиброзуидыхательнойнедостаточности[Рейдерман М.И., 1974; Гембицкая Т.Е., 1987; Гембицкая Т.Е. и др., 2008;Капранов Н.И.
и др., 2006; Deneuville E. et al., 1997; Matsui H. et al.,2006;Davis S.E., Ferkol T., 2013].В опубликованных работах авторы описали, что вязкий секрет вподжелудочной железе вызывает ее кистозно-фиброзное перерождение истойкое снижение экзокринной функции [Гембицкая Т.Е. и др., 2012;Каширская Н.Ю. и др., 2010, 2012; Kopelman H. et al., 1985; Durie P.R., 1989;Kristidis P.
et al., 1992; Hodson M., Geddes D., Bush A., 2007; Wilschanski M.,Durie P.R., 2007]. Известно, что белковый продукт гена МВТР играет важнуюроль в секреции желчи и билиарном транспорте, при муковисцидозенарушается нормальный обмен ионов в желчных канальцах, происходит24сгущение желчи и развитие билестаза [Усенко О.В., 2003; Gaskin K.J. et al.,1988; Nagel R.A. et al., 1989; Kuver R. et al., 1997; Kang-Park S. et al., 1998; Colombo C., 2007; Wilschanski M., Durie P.R., 2007].***Такимобразом,муковисцидозпредставляетсобоймоногенноезаболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Патогенез всехорганных поражений обусловлен изменениями физико-химических свойствсекрета экзокринных желез, его дегидратацией и повышенной вязкостью.Фенотипические проявления заболевания и их выраженность зависят отмутации МВТР и других генов, проводимой медикаментозной терапии,приверженности пациента мероприятиям кинезитерапии, режима и характерапитания, экологических факторов, случайной вероятности инфицированиясинегнойной палочкой и другими этиологически значимыми микробнымиагентами [Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 2011; Salvatore F.
et al., 2002].1.3 Современные представления о морфологических и функциональныхособенностях органов пищеварения1.3.1 ЦелиакияХарактерными морфологическими изменениями слизистой оболочкитонкой кишки являются снижение высоты ворсинок, углубление крипт, отек,фиброз и инфильтрация иммунокомпетентными клетками (лимфоцитами,плазмоцитами, макрофагами, эозинофилами). Ворсинки тонкой кишкистановятсяукороченнымивследствиецитотоксическогоэффекталимфоцитов, активации апоптоза и дистрофических процессов энтероцитов.Уменьшениенедостаточнаяплощадивсасывающейфункциональнаяиповерхностиморфологическаятонкойкишкиидифференцировкаэнтероцитов являются причиной нарушения всасывания нутриентов иразвития синдрома мальабсорбции [Курочкина О.А., 1984; Лысиков Ю.А.,1995; Аруин Л.И.
и др., 1998; Валенкович Л.Н., Яхонтова О.И., 2001;Калинина Е.Ю., 2005; Парфенов А.И., 2007; Орешко Л.С.. 2008; Paulley J.W.,251959; Marsh M.N., Hinde J., 1985; Marsh M.N., 1992; Halstensen T.S., 1993;Arato A. et al., 1998; Stuart B.M., Gent A.E., 1998; Farrell R.J., Kelly C.P., 2001].По описаниям электронной микроскопии слизистой оболочки тонкойкишкивыявляютукорочение,фрагментациюилиисчезновениемикроворсинок энтероцитов, единичные буллезные выбухания, расширениямежклеточныхщелей,дистрофическихособенноизмененийввбазальныхэнтероцитах–отделах,жировыепризнакивключения,деформированные ядра, разрушенные митохондрии [Потапова В.Б.
и др.,1995; Аруин Л.И. и др., 1998].Согласно классификации M.N. Marsh (1992), выделяют 4 стадииизмененийслизистойинфильтративная,нормальнойсоболочкилимфоцитарнойархитектоникегиперпластическая,тонкойинфильтрациейслизистойхарактеризуетсякишки:оболочки;лимфоцитарнойстадия1 -яэпителиястадия2 -я–при–инфильтрациейслизистой оболочки и углублением крипт; 3-я стадия – деструктивная, свысотой ворсинок менее 150 мкм; 4-я стадия – гипопластическая,характеризуется тотальной атрофией ворсинок и гипоплазией крипт[Marsh M.N., 1992].В 1999 году G.
Oberhuber с соавторами предложена модифицированнаяклассификация,согласнокоторой3-юдеструктивнуюстадиюморфологических изменений слизистой оболочки кишки подразделяют на 3подстадии [Oberhuber G. et al., 1999].Вследствие нарушенного гидролиза и накопления нерасщепленныхпродуктовбелковогопроисхождениядляцелиакиихарактерныфункциональные нарушения двигательной активности различных отделовпищеварительной трубки и сфинктерных аппаратов. Известно, что при этомзаболевании имеет место нарушение секреторной активности желудка,снижение ферментативной активности поджелудочной железы и ферментовщеточной каймы энтероцитов (недостаточность дисахаридаз), а такженарушения моторики билиарного тракта с изменением состава желчи и26энтерогепатическойБельмер С.В.,циркуляции1990;желчныхПарфенов А.И.,кислот2007;[Крумс Л.М.,Успенская И.Д.,1989;2007;Орешко Л.С., Журавлева М.С., 2012; DiMagno I.P.et al., 1972; Carroccio A.,1991; Freeman H.J., 2006].Согласно данным исследователей, сократительная функция желчногопузыря и внешнесекреторная функция поджелудочной железы определяютсясекрецией клетками эндокринной системы кишечника (APUD-системы)секретина,холецистокинина,панкреозиминаидругихкишечныхполипептидных гормонов и биогенных аминов, и влияют на процессыпищеварения [Гроссман М.
и др., 1981; Крумс Л.М., 1989; Трофимов А.В. идр., 2004; Buchan A.M. et al., 1984; Freeman H.J., 2006]. Развитиюдисфункциональных нарушений моторики билиарного тракта у больныхцелиакиейспособствуютврожденныедеформациижелчногопузыря[Бельмер С.В., 1990; Вахрушев Я.М. и др., 2003; Успенская И.Д., 2007;Орешко Л.С., 2008; Бабак О.Я., 2011; Самохина А.В., 2011; Low-Beer T.S. etal., 1971].1.3.2 МуковисцидозПрипризнакоммуковисцидозеявляетсянаиболеекистозныйхарактернымфиброзморфологическимподжелудочнойжелезы[Каширская Н.Ю. и др., 2010, 2012; O’Sullivan B.Р., Freedman S.D., 2009].Физико-химические свойства секрета поджелудочной железы, такие какизбыточная вязкость, низкая рН, высокая концентрация белка способствуютпреципитации белка, обструкции протоков, затруднению оттока секрета впроксимальные протоки поджелудочной железы и двенадцатиперстнуюкишку.
Накопление активных ферментов приводит к аутолизу ткани железы,образованию кист и замещению экзокринных элементов соединительной ижировой тканями [Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 2011; Wilschanski М.,Durie Р., 2007].По многочисленным работам отечественных и зарубежных авторов,поражение печени при муковисцидозе сопровождается развитием стеатоза,27фокального билиарного фиброза, мультилобулярного фиброза печени,пролиферацией желчных протоков, скоплением эозинофильных масс в них[Логинов А.С., Аруин Л.И., 1985; Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 2011;Craig J.M.
et al., 1957; Psacharopoulos H.T. et al., 1981; Fields T.M. et al., 2006;Kleiner D.E.,2009].Стеатозпечениотносяткдоброкачественнымизменениям, которые не прогрессируют в цирроз печени [Colombo C. et al,2006]. Согласно мнению большинства исследователей, жировая дистрофияпечени обусловлена низким нутриционным статусом пациентов, дефицитомнезаменимых жирных кислот, карнитина, макро- и микроэлементов,антибактериальной терапией и интоксикацией [Canuzzi P. et al., 1995;Fields T.M. et al., 2006]. Патогномоничным проявлением поражения печени примуковисцидозе является фокальный билиарный цирроз, который развивается утрети пациентов. Прогрессирование патологического процесса в печени можетприводить к формированию крупноузлового цирроза печени, называемогомультилобулярным билиарным циррозом, который характеризуется наличиемотдельных регенераторных узлов, размеры которых больше, чем при другихформах билиарного или портального циррозов [Усенко О.В., 2003; Oppenheimer E.H., Esterly J.R., 1975; Colombo C , et al., 2002; David E.
Kleiner D.E., 2009].Изменения желчных протоков при муковисцидозе похожи на таковыепри первичном склерозирующем холангите. Характерными особенностями вгистологической картине биоптатов печени при муковисцидозе являютсяобструкция мелких желчных протоков, образование «пробок» из аморфногоэозинофильного инфильтрата, миелина, клеточных обломков (bile plags) иконкрементов [Каширская Н.Ю. и др., 2012; Domenick H.C. et al., 1974;Magruder M.J., Munden M.M., 1997; Debray D. et al., 2011]. Обструкцияжелчных протоков приводит к их дилатации, холангиту и перихолангиту,способствуетразвитиюперипортальногофиброзаиизменениюархитектоники дольки. По данным W Bradford с соавторами (1983)характерными ультраструктурными изменениями паренхимы печени примуковисцидозе,свидетельствующимионарушениивнутриклеточного28транспорта,являютсярасширенныежелчныеканальцыипротоки,заполненные обломками клеток; связанные с клеточной мембраной депозитыс электронно-плотным ядром, напоминающим слизь; внутриклеточныежировые вакуоли и растянутый эндоплазматический ретикулум.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
