Диссертация (1146649), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Заболевание во многих случаях приводит кснижению работоспособности и инвалидизации [Василькова И.В., 2004].Патогенетическаятерапия,включающаясоблюдениедиетическихрекомендаций, вносит существенные изменения в образ жизни больных17целиакией, что ограничивает их социальную адаптацию [Орешко Л.С., 2008,2011].В последние десятилетия совершенствование медицинской науки исоциальнойреабилитациибольныхмуковисцидозомпривеликзначительному увеличению продолжительности жизни пациентов и долипациентов старше 18 лет. В настоящее время медиана выживаемостибольных муковисцидозом составляет в различных регионах России от 25 до37,5 лет и сохраняет тенденцию к росту [Амелина Е.Л. и др., 2012;Капранов Н.И.
и др., 2012]. В условиях современного лекарственногообеспечения и наблюдения в специализированных медицинских центрахбольные муковисцидозом социально адаптированы и трудоспособны.Создание семьи и рождение детей становятся естественной составляющейвзрослой жизни больных муковисцидозом.Таким образом, целиакия и муковисцидоз представляют собойактуальнуюмедицинскуюпроблемусовременногоздравоохранения.Научные достижения в области молекулярной биологии и генетикинаправлены на коррекцию основного генетического дефекта и созданиеновых методов фармакологической терапии наследственно-обусловленныхзаболеваний [Гембицкая Т.Е. и др., 2012; Gass J. et al., 2007; Mitea C.
et al.,2008; Kerem E. et al., 2008, 2011; Zingone F. et al., 2010; Koning F., 2011].1.2 Вопросы эпидемиологии, этиологии и патогенеза1.2.1 ЦелиакияПо данным различных популяционных исследований, основанных наиспользовании серологических методов диагностики, распространенностьцелиакии в Европе и Соединенных Штатах Америки высока и в среднемсоставляет 1 % [Fasano A.
et al., 2003; Hoffenberg E.J. et al., 2003; Mӓki M. etal., 2003; West J. et al., 2003; Tommassini A. et al., 2004; Dube C. et al., 2005;Zhernakova A., 2009]. В странах Востока, Южной Америки и Африкицелиакию выявляют реже, чем среди населения Европейских стран [Rawashdeh M.O. et al., 1996; Gandolfi L. et al., 2000; Sood A.
et al., 2001; Shamir R. et18al., 2002; Shahbazkhani B. et al., 2003; Tatar G. et al., 2004; Gursoy S. et al.,2005; Akbari M.R. et al., 2006; Bdioui F. et al., 2006; Abu-Zekry M. et al., 2008;Barada K. et al., 2010]. Распространенность целиакии среди коренныхжителей Западной Сахары – берберов составляет 5,6 % [Catassi C. et al.,1999]. Сведения о распространенности целиакии среди негроидной имонголоидной рас отсутствуют, что связано с особенностями их рационапитания, включающего рис и кукурузу.Что касается России, по данным исследователей, распространенностьцелиакии приближается к европейским показателям, и составляет не менее1:133–380 новорожденных, однако статистические данные об истиннойраспространенностизаболеванияотсутствуют[Романенко О.П.,Вохмянина Н.В., 2000; Парфенов А.И., 2007; Орешко Л.С., 2008, 2011;Вохмянина Н.В., 2009].Помногочисленнымисследованиям,целиакияотноситсякнаследственным ферментопатиям и связана с непереносимостью белковыхкомпонентов пшеницы, ржи и ячменя (глиадина, гордеина, секалина) инарушением гидролиза указанных компонентов с образованием продуктов стоксическими последовательностями [Изачик Ю.А, Изачик Н.А., 1987;Аруин Л.И., 1998; Dicke W.K., 1953; Tosi R.
et al., 1983; Sollid L.M., 1989,1993, 2000, 2005; Lundin K.E.A. et al., 1994; van de Wal Y. et al., 1996;Peña A.S., 1998; Farrell R.J. et. al., 2001; Greco L. et al., 2002; Lopez–Vazquez A., 2002; van Heel D.A. et al., 2005; Tollefsen S. et al., 2006].Повышеннаяпроницаемостьслизистойоболочкикишкиусиливаеттоксическое действие растительных белков [Ciccocioppo R.
et al., 2006; Lammers K.M. et al., 2008; Di Sabatino A., Corazza G.R., 2009].По данным авторов, при целиакии снижена активность пептидаз,расщепляющих пептиды, содержащиеся в глиадине, в результате чегоглиадин накапливается в просвете кишки и повреждает ее поверхность[Bruce S.E. et al., 1985]. L. Shan и соавт. (2002) обнаружили короткий (33-mer)пептид в составе глиадина, который in vivo и in vitro не расщепляется19желудочным и панкреатическим секретами, а так же протеазами щеточнойкаймы энтероцитов [Lu Shan et al., 2002].Сточкизренияиммунологическойгипотезы,прицелиакиинерасщепленные пептиды, проникая в собственную пластинку слизистойоболочкитонкойпатологическиекишки,иммунныевызываютреакциисТ-клеточно-опосредованныеаутоиммуннымкомпонентом.Слизистая оболочка тонкой кишки становится мишенью иммунных реакций– активация CD4+ Т-лимфоцитов приводит к увеличению цитотоксичностимежэпителиальныхлимфоцитов,апоптозу энтероцитовиизменениюультраструктуры слизистой оболочки кишки [Nilsen E.M.
et al., 1998; Jabri B.et al, 2005; Sabatino A.D., Corazza G.R., 2009]. Повышение активностигуморального звена иммунитета приводит к образованию антиглиадиновых,антиэндомизийныхантител(АГА,АЭМА)иантителктканевойтрансглутаминазе (АТТГ), которые являются диагностическими маркерами[Bottaro G.
et al., 1997; Barton S.H., Murray J.A., 2008].Установлена достоверная связь развития заболевания с двумяаллельными вариантами главного комплекса гистосовместимости DQ2 иDQ8, которые выявляют у 97 % больных [Tosi R. et al., 1983; Sollid L.M.,1989; Farrell R.J., Holopainen P. et al., 2001; Kelly C.P., 2002; Murray J.A. et al.,2007; Wolters V.M., Wijmenqa C., 2008; Cupfer S.S., Jabry B., 2012]. Согласнолитературным данным, риск развития целиакии зависит от комбинациймолекул HLA-DQ2 и HLA-DQ8 в гомозиготном или гетерозиготномсостоянии [Вохмянина Н.В., 2009; Fallang L.E., et al., 2009; Zhernakova A.,2009; Bodd M. et al., 2012; Megiorni F., Pizzuti A., 2012; Piccini B. et al., 2012].Гены главного комплекса гистосовместимости HLA-DQ2 и HLA-DQ8,экспрессируемые на поверхности антигенпрезентирующих клеток слизистойоболочки кишечника, определяют силу связи и сродство с пептидами злаков,содержащих глутамин и пролин, которые стимулируют провоспалительнуюцитокиновую продукцию Т-лимфоцитами [Аруин Л.И., 1994; Molberg O.
et20al., 1998; van de Wal Y. et al., 1998; Kim C.Y. et al., 2004; Bodd M. et al., 2010;Abadie V. et al., 2011].По мнению некоторых исследователей, патогенез целиакии связан нетолько с HLA-системой, но и обусловлен нестабильностью генетическогоаппарата,ассоциированногосиммуннойсистемойорганизма[Вохмянина Н.В., 2009; Latiano A., et al, 2007; Santin I. et al., 2007; Wolters V.M.
et al., 2007; Hunt K.A. et al., 2008; Wapenaar M.C. et al., 2008; Romanos J. et al., 2009].Системность поражения органов пищеварительной системы и ихморфофункциональнаяоргановпищеварениявзаимосвязьобъясняют сочетанную патологию[Уголев А.М.,1985;Орешко Л.С.,2008].Морфофункциональные изменения энтероцитов и подавление экзо- ипаракринной секреций желудочно-кишечного тракта (нарушение выработкигастрина,глюкагона,холецистокинина,панкреатическогопептида,секретина, мотилина) влияют на моторно-эвакуаторную деятельностьжелчевыводящих путей и всего пищеварительного канала и создают условиядля существенных сдвигов микробиоценоза кишечника [Бельмер С.В., 1990;Орешко Л.С., 2008; Орешко Л.С. и др., 2012].
Развитие дисбиоза кишечникапри целиакии усугубляет нарушения процессов пищеварения [Ткаченко Е.И.,Суворов А.Н., 2007; Успенская И.Д., 2007; Орешко Л.С., 2008].***Таким образом, наследственная предрасположенность, определяющаяиммунные реакции в организме и накопление нерасщепленных пептидовзлаковых культур, являются факторами, запускающими патогенетическиемеханизмыразвитияцелиакии,сопровождающиесянарушениеммембранного пищеварения и всасывания нутриентов.1.2.2 МуковисцидозМуковисцидоз относят к редкому наследственно-обусловленномумоногенномуполиорганномузаболеванию.Распространенностьмуковисцидоза варьирует в зависимости от популяции и этнического21происхождения.
Наиболее часто заболевание встречается в странах Европы иСеверной Америки, где частота рождения больного ребенка колеблется от1:2 000 до 1:10 000 новорожденных. В США среди белой популяции частотазаболевания составляет 1:3 000, среди латиноамериканцев – 1:4 000–10 000,среди афроамериканцев – 1:15 000–20 000.
Частота заболевания в Африке,Азии и Японии составляет 1:350 000 [Yamashiro Y. et al., 1997; Walters S.,Mehta A., 2007; O’Sullivan B.P., Freedman S.D., 2009].ВсубъектахРоссийскойФедерациимассовыйскринингноворожденных на муковисцидоз внедрен с 1 января 2007 года. Посовременным данным, частота заболевания в России составляет 1:10 000новорожденных,продолжительностьвСанкт-Петербургежизнибольного–а1:11 000,муковисцидозомвсредняяМосквеиМосковской области увеличивается и составляет 37,5 лет, в СанктПетербурге – 35,11 лет [Капранов Н.И. и др., 2012; Гембицкая Т.Е.
и др.,2012; Иващенко Т.Э., 2013].Известно, что муковисцидоз (кистозный фиброз) наследуется поаутосомно-рециссивному типу и обусловлен мутациями гена МВТР, которыйохватывает 250 тысяч пар нуклеотидов и расположен в середине длинногоплеча 7-й хромосомы [Студеникин М.Я., Чупич В.. 1977; Иващенко Т.Э.,Баранов В.С., 2002; Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 2011; Kerem B. et al., 1989;Riordan J.R. et al., 1989; Tsui L.C., 1992; Kerem E., Kerem B., 1996]. Продукт генаМВТР является трансмембранным белком, который входит в состав мембраныэпителиальных клеток всех экзокринных желез организма, мембраныэндоплазматического ретикулума и пиноцитозных пузырьков и функционируеткак ц-АМФ-зависимый хлорный канал [Anderson M.P. et al., 1991; Bear C.E.
etal., 1992; Welsh M.J. et al., 1992; Келембет Н.А. и др., 2006; O’Sullivan B.P.,Freedman S.D., 2009]. Согласно одной из первых классификаций мутаций генаМВТР, было предложено выделять 4 класса мутаций в зависимости отпервичного повреждающего эффекта [Tsui L.-C., 1992; Welsh M.J., Smith A.E.,1993]. В настоящее время известно 6 классов мутаций гена МВТР, которые в22разной степени влияют на функционирование белка-канала МВТР [Орлов А.В.и др., 2010; Zielenski J., Tsui L.-C., 1995; Zielenski J., 2000; Wilschanski M.,Durie P.R., 2007]. Предложена классификация мутаций в зависимости оттяжести фенотипических проявлений, согласно которой выделяют «тяжелые»,«мягкие» и «варьирующие» мутации [Kerem E., Kerem B., 1996]. При«тяжелых» мутациях, относящихся к I, II, III классам, наблюдается наиболеетяжелое течение заболевания с развитием ряда осложнений и неблагоприятнымпрогнозом.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
