Диссертация (1144820), страница 53
Текст из файла (страница 53)
Наш многолетний опыт показывает, что только спозиции системной генетики удасться создать компьютерные модели,которые позволят не только оценить функциональные особенности тканей иорганов конкретного человека, но и окроют новые возможности для болееточногопрогнозаиндивидуальногорискаМФЗ,дляоптимизациидосимптоматической диагностики и эффективного персонализированноголечения.351352Таблица 75.
Основные гены, ассоциированные с гестозом, артериальной гипертензией и метаболическимсиндромом с ожирением на основании теоретических и экспериментальных исследований.Тип исследования / БолезньГестозОбщиеТеоретическоеЭкспериме АнализнтальноеаллельныхвариантовREN,LPL,SERPINE1(PAI1), VEGFPLAT,ADIPOQ,LEPR,TGFB1,TNFA, INS,IGFBP1,ACE, ESR1АссоциативноеAGTR2,исследование генов - SERPINE1, F2кандидатовПолногеномноеассоциативноеисследованиеЦелевоеполногеномное-ACVR2AДифференцированныеIL1B,IL1RN,NOS2A,NOS3,HSPA4,CLU,MTHFR,MMP2АртериальнаягипертензияОбщиеДифференцированныеADRB3,FOS, NPYADIPOQ,ADRB2,LPL,GH1,TNFA,POMCМетаболическийсиндром и ожирениеОбщиеДифференцированныеADRB3,IL10, IL6,ADIPOQ, TPD52,ADRB2,ENPP1,LPL,PCSK1GH1,TNFA,POMCMTHFR, AGTR1,(мальчики)APOE,(девочки)НетAGTR2 AGTR2,(девочки),NOS3--LPL-352353секвенированиеКорреляционныйклинико-генетическийанализМатемати Анализческое«суммымоделиро баллов»ваниеМетодрискамножественногосниженияразмерностиЛинейнаямодельАнализ метилированияАнализ уровня микроРНКНетREN, AGT, AGTR1, НетBKR1, NOS3НетНетНетAPOE x AGTR2AGTR2 x NOS3APOE x NOS3AGT x NOS3APOExBR1(BDKRB2) x LPL(rs328)APOE x AGTAPOE x BDKRB2~ AGTR2 + MTHFR + F2~ REN + F2~ AGTR1~ REN + BDKRB2~ REN + AGTR2~ AGTR1 + AGTR2 +MTHFR (мальчики)~ AGTR1+ MTHFR +ACE (мальчики)НетmiR-135b-5p, miR-195-5p, let-7f-5p, miR-34c-5p, miR1-3p, miR-98-5p, miR-2233p, miR-515-3p, miR-31-5p,miR-210-3p, miR-518a-3p,miR-524-3p, miR-518c-3p,353354miR-520a-3p, miR-515-5p,miR-516a-5p, miR-519e-5p,miR-193b-3p,miR-4532,miR-518f-3p, miR-518a-5p,miR-518e-3p (гестоз нафоне гипертонии)Таблица 76.
Эффективность клинических прогнозов с учетом генетической, анамнестической, клиническойинформации.Наличиеклинической Категория маркеровинформации о пациенте:ГеныАнамнезРекомендуемыйметодКлинические,биохимические,иммунологическиеинструментальныеданные («клиника»)БиомаркерыиНет данных+---MDR«Анамнез»++++--GLM«Клиника»++++++++++354355«Анамнез +преморбидный фон»++++++++++++Диагноз++++++++++++++355356ВЫВОДЫ1.Показанаэффективностьпримененияоригинальныхгелевыхбиочипов для анализа аллельного полиморфизма генов-кандидатов,ассоциированных с наследственной предрасположенностью к такимчастыммультифакторнымзаболеваниямкакгестоз,артериальнаягипертензия и метаболический синдром с ожирением.2.Определенныеаллелигеновренин-ангиотензиновойсистемы,свертывания крови и метаболизма липидов, ассоциированные с рискомгестоза у женщин, артериальной гипертензии и метаболическогосиндрома с ожирением у детей.
Эти аллели и их комбинации являютсяфакторами риска развития исследуемых мультифакторных заболеваний, имогут выступать в качестве протективных маркеров, снижающихвероятность развития этих патологий.3.Комбинации аллелей генов ренин-ангиотензиновой системы иметаболизма липидов коррелируют с клиническими показателями у детей,больных артериальной гипертензией.4.Приотсутствиианамнестическихиклиническихданныхмоделирование риска мультифакторных заболеваний предпочтительнопроводить методом множественного снижения размерности (MDR), а приих наличии - с помощью линейных моделей (GLM).5.Тестированиеаллелейгеновренин-ангиотензиновойсистемы,свертывания крови и метаболизма липидов, дополненное расчетамикоэффициента соотношения шансов и оценкой риска на основании MDR иGLMмоделей,позволяетсформироватьгруппырискапоэтиммультифакторным заболеваниям.6.Генетические маркеры гипертонии, выявленные на основанииполногеномного анализа ассоциаций, не являются факторами рискаразвития данного заболевания у детей Северо-Западного региона РФ.7.Ассоциативные сети позволяют выявлять не только общие, но испецифичные факторы риска сочетанных патологий (МФЗ).3563578.Целевое NGS секвенирование позволяет идентифицировать новыемаркеры заболевания.
Значимыми молекулярными маркерами рискагестоза являются аллели rs145399059С, rs17692648С, инсерция insAA впозиции 148642724 гена ACVR2A. Протективным маркером гестозаявляется аллель rs17742573G гена ACVR2A.9.Маркером гестоза на фоне гипертонической болезни являетсяизменение уровня микроРНК плаценты.357358ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ1. Для повышения эффективности скрининга генетически обусловленныхнарушенийработысистемсвертываниякровиирегулированияартериального давления целесообразно использовать «Фибр-биочип» и«Кардиочип».2.
Для формирования группы риска гестоза необходимо проводитьисследованиеследующихмолекулярно-генетическихмаркеров:rs11091046 гена AGTR2, rs1801133 гена MTHFR, rs1799768 генаSERPINE1, rs1799963 гена F2, rs7412 гена APOE, rs145399059,rs17692648, инсерция insAA в позиции 148642724 гена ACVR2A.3. Для формирования группы риска артериальной гипертензии у девочекнеобходимопроводитьисследованиеследующихмолекулярно-генетических маркеров: rs7412 гена APOE, rs1799983 гена NOS3, rs699гена AGT; артериальной гипертензии у мальчиков -rs11091046 генаAGTR2, rs5186 гена AGTR1, rs7412 гена APOE, rs1799983 гена NOS3,rs1801133 гена MTHFR.4. Для формирования группы риска метаболического синдрома и ожиренияу девочек необходимо проводить исследование следующих молекулярногенетических маркеров: rs11091046 гена AGTR2, rs328 гена LPL, rs7412гена APOE и rs1799722 гена BR1 (BDKRB2), у мальчиков - rs7412 генаAPOE, rs699 гена AGT.5.
При наличии только генетических данных формирование группы рискаМФЗ целесообразно проводить на основании расчета коэффициентасоотношенияшансов(OR)иMDRмоделей.Приналичиианамнестических, клинических и генетических данных расчет рискагестозауженщиниартериальнойгипертензииумальчиковцелесообразно осуществлять, используя GLM моделирование.358359СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1.Айламазян Э. К. Акушерство: Учебник для медицинских вузов. 4-еизд., доп.
- СПб.: СпецЛит. - 2003. - 528 с.2.Айламазян Э.К., Мозговая Е.В. Гестоз: теория и практика - М.:МЕДпресс-информ. - 2008. - 272 с.3.Александров А.А. Повышенное артериальное давление в детском иподростковом возрасте (ювенильная артериальная гипертония) // РМЖ. –1997. – T. 9. – С. 559–565.4.Балановская Е.В., Балановский О.П. Глава "Популяционная генетикачеловека" // Наследственные болезни: национальное руководство / под ред.акад.
РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.: ГЭОТАРМедиа. 2012. – С. 199–243.5.Балыкова Л.А., Солдатов О.М., Самошкина Е.С., Пашуткина О.В.,Балыкова А.В. Метаболический синдром у детей и подростков // Педиатрия.– 2010. – Т. 89, № 3. – С. 127–134.6.Баранов В.С., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В.
Геномчеловека и гены “предрасположенности”. Введение в предиктивнуюмедицину — СПб.: Интермедика. - 2000. - 272 с.7.Баранов В.С. Генетический паспорт – основа индивидуальной ипредиктивной медицины / В.С. Баранов, Т.Э. Иващенко, Е.В. Баранова; подред. В.С. Баранова. — СПб.: «Изд-во Н-Л», ООО, 2009. — 528 с.8.Баранов В.С., Баранова Е. В. Геном человека, эпигенетикамногофакторных болезней и персонифицированная медицина // Биосфера. –2012. – Т. 4, № 1.
– С. 76–85.9.Беспалова О.Н. Генетика невынашивания беременности // ЖурналАкушерства и женских болезней. – 2007. – Т. LVI, № 1. – С. 81–95.10.Болотова Н.В., Лазебникова С.В., Аверьянов А.П., 2007. Особенностиформирования метаболического синдрома у детей и подростков // Педиатрия.– 2007. – Т. 86, № 3. – С.
35–39.35936011.Боринская С.А., Янковский Н. К. Генетика и геномика человека.Популяции и этносы в пространстве и времени: эволюционные имедицинские аспекты // Вавиловский журнал генетики и селекции. – 2013. –T. 17, № 4/2. – C. 202–214.12.БоринскаяС.А.,ЯнковскийН.К.Сочетаниегенетическихигуманитарных (кросс-культурных) методов для выявления генов человека,вовлеченных в процесс адаптации к эволюционно новым факторам внешнейсреды // Генетика.
– 2015. – T. 51(4). – C. 479–490.13.БрязгуновИ.П.Первичнаяартериальнаягипертензияу детейи подростков // Вопросы современной педиатрии. – 2003. – Т. 2, № 3. – С. 68–71.14.Вашукова Е. С., Глотов А.С., Иващенко Т. Э. и др. Современныеподходы к диагностике наследственных форм тромбофилии // Российскийпедиатрический журнал. – 2008. – № 5. – С. 48–53.15.Вашукова Е.С., Глотов А.С., Бикмуллина Д.Р., Зайнулина М.С.,Баранов В.С. Наследственная тромбофилия и риск развития гестоза убеременных женщин России // Медицинская генетика.
– 2011. – Т. 9, №11. –С. 39–45.16.Власов В.В. Эпидемиология - М.: ГЭОТАР – МЕД. - 2004. - 464 с.17.Ворожищева А.Ю., Трифонова Е.А., Бутко Ю.К., Сереброва В.Н.,Максимова Н.Р., Павлова К.К., Габидулина Т.В., Степанов В.А. РольгенетическойвариабельностилокусаACVR2Aвформированииподверженности преэклампсии // Медицинская генетика. – 2013. – Т. 9, № 10.– С. 39–45.18.Глотов А. С., Наседкина Т.
В., Иващенко Т. Э., Юрасов Р.А.,Суржиков С.А., Паньков С.В., Чудинов А.В., Баранов В.С., Заседателев А.С.Созданиебиочипадляанализаполиморфизмавгенахсистемыбиотрансформации // Молекулярная биология. – 2005. – Т. 39, № 3. – С. 403–412.36036119.Глотов А.С. Разработка и апробация тест-систем на основе гелевыхбиочипов для изучения генетического полиморфизма человека: автореф.
дис.канд. биол. наук: 03.00.15 / А.С. Глотов. – СПб., 2005. – 16 с.20.Глотов А.С., Иващенко Т.Э., Образцова Г.И, Наседкина Т.В., БарановВ.С.Зависимостьмеждувозникновениемстабильнойартериальнойгипертензии у детей и полиморфизмом генов ренин-ангиотензиновой икинин-брадикининовой систем // Молекулярная биология. – 2007. – Т. 41, №1. – С. 18–25.21.Глотов А.С., Иващенко Т.Э., Наседкина Т.В., Баранов В.С. ДНК-микрочипы для диагностики наследственных и мультифакториальныхзаболеваний у детей // Российский педиатрический журнал. – 2008.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
