Диссертация (1144820), страница 48
Текст из файла (страница 48)
3.2.1.1.4.3 и3.2.2.1.5.5).4.2.1.4.4. Заключение.Комплексная оценка вклада генетических маркеров в риск развитиягестоза, артериальной гипертензии и ожирения с метаболическим синдромомс помощью математических моделей показала, что, используя как методMDR, так и GLM, мы с уверенностью можем отнести индивида в группуповышенного или пониженного риска данной патологией.Проиллюстрируем данное утверждение конкретными примерами. Так«генетическая» GLM-модель риска гестоза включает такие известные геныкандидаты как: ~ AGTR2 + MTHFR + F2. Вклад данных генов в рискразвития гестоза был продемонстрирован ранее (см.
п. 1.5.1 и 3.2.1.1.2).Данная модель хорошо предсказывает саму болезнь, но плохо предсказываетее отсутствие (т.е. среди определенной группы лиц мы достоверно можемвыделитьтех,укогорискзаболетьбудетминимальным).Еесбалансированная точность составляет всего 53,6%.
Это ниже, чеманалогичные показатели точности, полученные при анализе этих же данныхметодом MDR (0,81). Однако лучшая MDR модель гестоза позволяетнадежно выявлять лишь различные протективные сочетания. Наиболеезначимым генотипам пониженного риска Г является комбинация - APOE(E3/E3) x AGTR2 (C/A). Логично сделать вывод, что при наличии толькогенетических данных целесообразно с помощью метода GLM сформироватьгруппу повышенного риска гестоза, а на основании метода MDR – группупониженного риска этого заболевания.
Однако, если помимо генетических в324325расчет риска гестоза добавляются и анамнестические данные, то GLMмодели выглядят предпочтительнее MDR моделей (сбалансированнаяточность GLM-модели достигает более 94%), и именно такие модели иследует использовать на практике.Припредсказаниирискаартериальнойгипертензиивцелом«генетическая» GLM-модель так же, как и модель предсказания гестоза,включает известные гены кандидаты: ~ REN + AGTR2. Вклад их в рискразвития АГ продемонстрирован ранее (см. п. 1.5.2, 3.2.2.1). Данная модельхорошопредсказываетсамуболезнь,ноплохо-ееотсутствие.Сбалансированная точность модели всего 58,5% - это хуже точности MDRмодели (см.
п. 3.2.2.1.5.3.).Необходимо отметить, что при разделении группы больных АГ пополусбалансированнаяточность«генетической»GLM-моделидлямальчиков возрастает до 60,6%, тогда как для девочек, приемлемых«генетической» GLM-модели не обнаруживается. Данные факт лишний разсвидетельствуетогендерныхособенностяхпатогенезагипертонии(Образцова и др., 2013).
Добавление анамнестических данных в общуюгенетическую GLM-модель АГ повышает ее точность, которая, однако,остается соспоставимой с точностью «анамнестической» модели.Поэтому при отсутствии анамнестических данных для формированиягруппы риска по АГ целесообразно использовать метод MDR. При наличииданных анамнеза риск АГ (в группе в целом и для мальчиков в отдельности)лучше предсказать уже на основании GLM-моделей, включающих средипрочих данных и проанализированные гены (см. 3.2.2.1.5.5).При предсказании риска МСО как в целом, так и отдельно по полу ниодна «генетическая» GLM-модель не обладала сбалансированной точностьюбольше 50%, что говорит о невозможности использования данного подходадля оценки риска этого заболевания у детей.
При этом использованиеанамнестических данных существенно не улучшало точность модели.Вероятно, МСО является более сложным признаком, чем АГ (известно, что325326модели гораздо лучше описывают простые признаки, чем сложные)(Аульченко, 2010). С другой стороны, использование метода MDR,позволило выделять несколько комбинации аллелей риска МСО: APOE(E3/E3) x AGT (M/M), APOE (E3/E3) x AGT (M/T) у мальчиков и APOE (E2/E3)x BR1 (BDKRB2) (C/C) - у девочек (см. п. 3.2.2.1.5.6). Поэтому для отнесенияиндивидов к группе риска целесообразно использовать метод MDR.Подводя итоги, необходимо отметить, что аналогов проведенного внастоящей работе моделирования заболеваний нет.
Имеется только однаработа, в которой были апробированы различные варианты математическогомоделирования с целью предсказания риска колоректального рака (Yi et al.,2011)4.2.2. Поиск новых маркеров риска мультифакторных заболеваний.4.2.2.1. Вклад генных сетей в идентификацию новых биомаркеров.Данный этап исследования включал выявление наиболее значимыхгенов, задействованных в патогенезе гестоза, АГ и МСО и поиск факторовриска, специфичных только для каждого из этих заболеваний.4.2.2.1.1. Анализ ассоциативной сети гестоза.Анализируя построенные нами ассоциативные сети (см. п. 3.2.1.2.1),важно отметить, что все они имеют значение для понимания природысочетанного гестоза и подтверждают гипотезу о том, что гестоз представляетсобой устойчивый синдромокомплекс клинических проявлений (Репина,2005; Айламазян и др., 2008; Duckitt et al., 2005; Young et al., 2010; Bilano etal., 2014).
Ключевым моментом построенных сетей являются гены, которыепринимают участие в развитии гестоза и патогенетически родственных с нимсинтропных заболеваниях и могут играть роль «триггеров» при наличиидругих провоцирующих гестоз факторов (генов и белков, и т.п.).Как известно, понятие синтропии является важной патогенетическойхарактеристикой, свидетельствующей о наличии молекулярно-генетического326327сходства в развитии МФЗ, их общей патогенетической основе (Пузырев,2008).
Многие гены таких заболеваний являются синтропными, то естьвовлечены в одни и те же метаболические пути (Пузырев, 2014). При этомразные синтропные болезни могут включать разные патофизиологическиемеханизмы, молекулярная взаимосвязь которых как раз и позволяет понятьпостроение ассоциативных сетей.Анализ реконструированных ассоциативных сетей, описывающихвзаимодействия между синтропными белками/генами, показывает, чтосинтропные заболевания значимо отличаются от случайных как по числуобщих ассоциированных генов, так и по количеству взаимодействий междуними. Плотность связей в ассоциативной молекулярно-генетической сети,описывающей взаимодействия между белками/генами, общими для 4-хразличных заболеваний (Г, АГ, МС и ОЖ), также значимо отличалась оттаковой в сетях, сформированных случайными наборами белков/генов (см. п.3.2.1.2.1.).Необходимоотметить,чтоэпидемиологическиенаблюдениясвидетельствуют о выраженной кластерности синтропных болезней.
Такключевыми факторами риска гестоза являются сахарный диабет (СД),гестационный диабет (ГД) и ожирение (ОЖ) (Mahaba et al., 2001; Wendland etal., 2008; Schneider et al., 2012; Ornaghi et al., 2013; Lisonkova, Joseph, 2013;Bilano et al., 2014; Chaiworapongsa et al., 2014; von Dadelszen, Magee, 2014).Причем, сахарный диабет, как показывают результаты многих исследований,играет ведущую роль и выявляется в более чем половине случаев всехгестозов (Ornaghi et al., 2013; Bilano et al., 2014; Chaiworapongsa et al., 2014).Кроме того, СД гораздо чаще встречается в анамнезе женщин с позднимгестозом, что так же подчеркивает его сочетанную природу (Ornaghi et al.,2013; Lisonkova et al., 2013).
Эти факты находятся в полном соответствии стем, что «pre-eclampsia» и «diabetes mellitus» являются наиболее значимосвязанной парой заболеваний по всем трём индексам связности (см. п.3273283.2.1.2.1). Вклад сочетанной патологии в гестоз подтверждают и результатыблизнецовых исследований.Настоящее исследование состояло из двух частей. Первая заключаласьв построении первичной ассоциативной сети с помощью программы«ANDVisio», включающей генетические данные всех вышеперечисленныхпатологий при исследовании четырех типов взаимодействия: ассоциация(«association»), «регуляция» («regulation»), «положительная регуляция»(«upregulation»)и«отрицательнаярегуляция»(«downregulation»),необходимых для установления «основных действующих лиц». Во втором при построении генной сети гестоза (гестозосомы) был использован «полныйвариант»взаимодействиймеждуобъектамисприменениемкомбинированных сетей и преобразованием связей от белков к генам инаоборот (Bragina et al., 2014).В результате реконструкции первичной генной сети были выделенычетыре общих гена, которые «связывают» гестоз с СД, АГ и ГД: REN, LPL,SERPINE1 (PAI1) и VEGF.
Продукты этих генов задействованы в различныхбиологических процессах: регуляция тонуса сосудов, функции эндотелия,липидный обмен и свертывание крови (Mütze et al., 2008). Необходимоотметить, что гены REN, LPL, SERPINE1 «взаимодействуют» с гестозом потипу «association», тогда как ген VEGF не только ассоциирован сзаболеванием, но и участвует в его регуляции («regulation»). Последнееможет указывать на значимость данного фактора в качестве «триггера» рискаразвития гестоза (Williams et al., 2011).Наибольшая ассоциативная сеть по числу объектов и связей былаполучена при построении метаболических путей от гестоза к сахарномудиабету, ожирению и диабету беременных через ген VEGF.
В результатеустановлено, что наиболее вероятным молекулярным механизмом гестоза нафоне сахарного диабета, ожирения или гестационного диабета, является путьот гена VEGF к гену MMP2 (и/или белкам JUN, эндостатин и ERBB2), и,328329далее, к гестозу. Патогенетические механизмы, составляющие основу этогопути на сегодняшний день неизвестны.Следующая ассоциативная сеть, в которую были включены гены ибелки, связывающие Гестоз через ген REN с СД, ГД и ОЖ, выглядела болееопределенной - в этой сети был выявлен только один дифференцированныйфактор риска гестоза – белок рецептора 1 к ангиотензину II (AGTR1).Данный белок – один из основных участников регуляции тонуса сосудов приартериальной гипертензии – диагностическом критерии гестоза (Plummer etal., 2004).
Он метаболически связан с белковым продуктом гена REN (см. п.1.5.1.2.3 и 1.5.2.1.1). Ген AGTR1 вполне может быть одним из объектовреального молекулярного пути от общего гена REN к гестозу.Второй по представленности была сеть с центральным звеном в генеSERPINE1. Было установлено, что наиболее вероятным молекулярныммеханизмом возникновения сочетанного гестоза является следующий путь:SERPINE1 - MTHFR, и/или PLAT, и/или белок RHOA - гестоз. Данные гены ибелки задействованы в регуляции свертывающей и противосвертывающихсистем крови, и их взаимосвязь с гестозом подтверждает ряд проведенныхранее исследований (см.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
