Диссертация (1144820), страница 47

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 47)

п. 3.2.1.2.1 и 3.2.2.2.1).На основании проведенного анализа установлено, что в целомстатистически значимые различия между количественными признаками,лежащими в основе постановки диагноза, и комбинациями аллелей выявленытолько для 3х групп: беременные женщины, дети с артериальнойгипертензией и контрольная группа детей. Статистически значимыхразличий между показателями «САД», «ДАД» и «концентрация белка вмоче» и комбинациями аллелей каждого гена в отдельности в группебеременных женщин с гестозом выявлено не было, так же как не быловыявлено и статистически значимых различий между показателями «САД»,«ДАД» и «ИМТ» и комбинациями аллелей каждого гена в отдельности удетей, больных ожирением и метаболическим синдромом.Таким образом, «вклад» комбинации аллелей генов-кандидатов впатогенез гестоза, АГ и МСО имеет опосредованный характер, т.е.

значимыепатологические изменения этих показателей зависят от влияния другихгенетических и негенетические факторов. С другой стороны, определенныекорреляцииустановленыдлясоответствующихконтрольныхгруппбеременных женщин (см. п. 3.2.1.2.2.2) и детей (см. п. 3.2.2.1.3 и 3.2.2.1.4).Важно подчеркнуть, что установленные генетические корреляции удетей с гипертензией за исключением показателей «ИМТ» и комбинациямиаллелей по гену NOS3 у девочек соответствуют данным литературы о ролисоответствующих аллелей в концентрации, кодируемых ими ферментов (см.п. 1.5.1.2, 1.5.2.1-1.5.2.5), т.к.

у детей с артериальной гипертензиейпрослеживается корреляция САД с комбинациями аллелей гена REN (G/G G/A - A/A), от генотипа «дикого типа» к носителям «редкой» аллели,319320отмечаетсядостоверноеувеличениеСАД(130.0,134.6и135.1,соответственно для каждого генотипа).В целом, отсутствие четкой корреляции между количественнымипризнаками заболеваний и комбинациями аллелей изученных генов,свидетельствует не только о полигенном характере риска этих патологий, нои позволяет предполагать наличие сложных эпистатических взаимодействиймежду продуктами кандидатных генов (см.

следующий раздел).Оценка4.2.1.4.рискагестоза,артериальнойгипертензии,атакжеметаболического синдрома с ожирением с помощью математическихмоделей.Генная сеть заболеваний сердечно-сосудистой системы очень сложнаяи включает большое число генов. Заболевание может возникать как результатвзаимодействия многих полиморфных генов, вклад которых в суммарныйриск заболевания может быть различным. При этом возможны следующиеварианты взаимодействия генов:- вклад генов независимый (аддитивный);- эпистатический (конечный эффект - результат взаимодействиябелковых продуктов генов)Согласно данным литературы в развитии Г, АГ и МС, как и любойдругой мультифакторной патологии, играют роль не столько отдельныеполиморфные локусы генов-кандидатов, сколько сложные взаимодействиямежду ними (Tempfer et al., 2004; Vefring et al., 2004; Баранов, 2009;Халфорд-Князева и др., 2013).Исходя из этого, для оценки этих взаимодействий были выбраны триподхода: оценка «баллов», метод множественного снижения размерности, линейная модель.3203214.2.1.4.1.

Анализ «суммы баллов комбинации аллелей».Для оценки вклада нескольких полиморфных генов в патологическийпроцесс нами была разработана оригинальная бальная оценка – оценка«суммы баллов комбинации аллелей» и «суммы неблагоприятных баллов» погенам ренин-ангиотензиновой и кинин-брадикининовой систем. Данныйподход показал свою эффективность ранее при исследовании формированиястабильной АГ у детей, в котором было установлено, что аллельныевариантыгеновренин-агиотензиновойибрадикининовыйсистемассоциированы с развитием стабильной гипертонии у девочек (Глотов и др.,2007).В настоящей работе данный подход был применен для анализа рискатрех патологий в целом (без разбиения на типы и подгруппы).

Важноотметить, что статистически значимые отличия изученных групп былипоказаны только при сравнении детей с АГ и детей контрольной группы.Методанализа«суммынеблагоприятныхбаллов»,оценивающихполиморфизм генов ренин-агиотензиновой и брадикининовый систем,позволил выявить статистически значимые отличия между группой детей,больных гипертонией, и контрольной группой в целом (p=0,03). Однакоданные отличичия не были подтверждены при раздельном гендерном анализебольных детей, что ограничивало использования «балльного» метода какоценки риска этого заболевания.Таким образом, метод «суммы баллов» применительно к аллельнымвариантам генов ренин-агиотензиновой и брадикининовой систем, непозволяет оценивать риск развития Г, АГ и МС.4.2.1.4.2. Метод множественного снижения размерности.Второй подход, который мы использовали для комплексной оценкириска Г, АГ и МС, был основан на применении метода множественногоснижения размерности.

Данный метод позволяет с высокой эффективностью321322оценить наследственную предрасположенность к различным комплекснымзаболеваниям (Gui et al., 2011; Заварин и др., 2011; Корытина, 2012).Использованиеметодапоказало,MDRчтолучшими«предсказательными» характеристиками обладают двухлокусные модели,которые значительно информативней, чем трехлокусные. Данный фактсвидетельствует об определенном ограничении метода MDR для оценкириска МФЗ (суть подхода – найти редкую, но значимую комбинацию измножества комбинации аллелей). И это несмотря на то, что по объективнымпоказателям, главным из которых, является сбалансированная точность (внашем исследовании этот параметр находится в интервале от 0,79 до 0,85),двухлокусные модели имеют «хорошие» статистические характеристики,сопоставимые с общемировыми данными (Gui et al., 2011; Заварин и др.,2011; Корытина, 2012).По всей видимости, метод MDR можно использовать не столько дляоценки индивидуального риска, сколько для формирования групп рискапациентов по заболеваниям Г, АГ и МСО.4.2.1.4.3.

Линейная модель.Метод общей линейной модели (GLM) применяют для оценки каккачественных, так и количественных признаков (McCullagh, Nelder, 1989; Yi,Banerjee, 2009; Глотов и др., 2012; Huang et al., 2014). Основнымдостоинством метода является то, что предсказание фенотипа можетбазироваться не только на генотипе пациента, но и на анализе такихпеременных как анамнез и клинико-лабораторные данные.Генотип является факторной переменной с тремя возможнымиуровнями (Banerjee, 2009).

Возможно представление генотипа и в видечисловой переменной. В этом случае гомозиготе по «дикому типу»присваивается 0, гетерозиготе – 1, гомозиготе по «мутантному» типу – 2.Данное представление работает для генов с аддитивной экспрессией(«экспрессиягетерозиготы»близкаксреднемуарифметическому322323«экспрессии гомозигот»). Большинство изученных в работе генетическихвариантов можно отнести к аддитивным маркерам (см.

п. 1.5).Необходимоподчеркнуть,чтообобщённаялинейнаямодельпредполагает, что ожидаемое значение признака линейно зависит отнезависимых переменных. При этом признак остаётся по существуслучайной величиной, а независимые переменные только фиксируют егоожидаемое значение. Для описания имеющейся выборки с помощьюобобщённойлинейноймодели необходиморассчитать («подогнать»)коэффициенты линейной зависимости так, чтобы максимизировать функциюправдоподобия (McCullagh, Nelder, 1989). Не все коэффициенты (и,соответственно, переменные) линейной модели могут быть значимыми;иногда, оказывается, целесообразно исключить одну или нескольконезависимых переменных из модели.

Для принятия решения о такомисключении чаще всего используют информационный критерий Акайке(AIC). Модель с минимальным AIC является более предпочтительной(McCullagh, Nelder, 1989).В целом, на основании анализа сбалансированной точности моделей иэкспертнойшкалызначенийAUC,лучшиемоделиполученыприодновременном учете генетических, анамнестических и клинических данных(см.

п. 3.2.1.1.4.4 и 3.2.2.1.5.7). Что соответствует ожиданию, особенноучитывая факт того, что преморбидный фон характеризует начальнуюстадию заболевания. Однако это и является ограничением подобныхмоделей, так как включение в рассчеты преморбидного фона в качествеодного из показателей не позволяет применять такую модель для оценкириска патологии на бессимптомном уровне, и оставляет лишь возможностьбыстрой коррекции заболевания на начальных стадиях.Важно подчеркнуть, что анамнестические данные предсказывают рискпатологии намного лучше, чем генетические (см.

п. 3.2.1.1.4.4 и 3.2.2.1.5.7),поскольку сбалансированная точность «генетических моделей» существеннониже «анамнестических».323324Таким образом, при анализе только генетических данных, метод GLM,так же, как и метод MDR, может быть использован лишь для выделениягруппы риска (для Г и АГ, но не МСО). Однако если в «генетическую»модель «добавить» данные анамнеза, то такая GLM-модель (в случае Г и АГ)уже может быть использована и для оценки риска патологии, т.к. обладаетвысокими показателями сбалансированной точности (см. п.

Характеристики

Список файлов диссертации