Диссертация (1144749), страница 9
Текст из файла (страница 9)
R., Inouye S. T., 1994]. В ряде исследований наблюдались суточные ритмысодержания НА и ДА в МПО и СВ-Арк гипоталамуса [Koulu M. et al., 1989; Арутюнян A. B.и соавт., 2004]. Кроме того, в литературе имеются данные о наличии у самцов и самок крыссуточных изменений активности ферментов синтеза и деградации НА, ДА и 5-ОТ в МПО, СВи СХЯ гипоталамуса [Daiguji M. et al., 1978; Ishida Y. et al., 2002]. Таким образом, биогеннымаминам принадлежит важная роль в регуляции репродуктивной функции, однако ее изучениев женском организме связано с определенными сложностями, поскольку в этом случае имеетместо взаимодействие двух сигналов и каждый из них – как повышение уровняв крови половых гормонов, так и циркадианный сигнал, поступающий из СХЯ гипоталамуса, –оказывает свое специфическое действие на моноаминергические системы гипоталамуса.Как уже было отмечено выше, циркадианный контроль над процессами синтезаи секреции ГнРГ осуществляется также и нейрогуморальным путем, а именно с вовлечениемпинеальногогормонамелатонина.Мелатониндействуетнепосредственнона гонадолиберинергические нейроны, на нейромедиаторные системы, регулирующиеактивность этих нейронов, и на центральный осциллятор циркадианных ритмов, СХЯгипоталамуса, модулируя его работу по принципу обратной связи (см.
следующий подраздел).В то время как вентролатеральные части СХЯ гипоталамуса считаются областями,принимающимивходящиесинхронизирующиесигналыотсетчаткииствола,его38дорсомедиальные части представляют собой сайт выхода регуляторных сигналов.
Одиниз нейрональных путей, по которым эти сигналы передаются, – гипоталамо-пинеальный путь –обеспечивает ритмическую секрецию мелатонина. СХЯ гипоталамуса образуют нейрональныесвязи с паравентрикулярными ядрами гипоталамуса, нейромедиаторами в которых служатВИП, вазопрессин, глутаминовая кислота и ГАМК [Perreau-Lenz S. et al., 2004; Butler M.
P.,Kriegsfeld L. J., Silver R., 2009]. Последний из упомянутых нейромедиаторов опосредуетдневное ингибирование стимулирующей активности нейронов паравентрикулярных ядергипоталамуса в отношении выработки мелатонина пинеальной железой [Kalsbeek A. et al.,2000].Дорсальные имедиаторамиквлатеральные нейроныкоторыхслужатинтермедиолатеральнымвазопрессиннейронамИнтермедиолатеральные нейроныпаравентрикулярных ядер гипоталамуса,верхнихитрех(преимущественноокситоцин,сегментовпроецируютсяспинногохолинергические)мозга.посылаютсвоипроекции к верхнему шейному симпатическому ганглию, нейроны которого иннервируютпинеальную железу. К медиаторам нейронов верхнего шейного ганглия относят НАи нейропептид Y [Simonneaux V., Ribelayga C., 2003].Мелатонин, находясь под контролем со стороны СХЯ гипоталамуса, выполняет функциюгуморального водителя циркадианных ритмов, вызывая через свои рецепторы ритмическиепроцессы в органах-мишенях (рисунок 1.6).
Поскольку уровень мелатонина в крови изменяетсяв соответствии с фазой центрального циркадианного осциллятора, вызываемые мелатониномфизиологические процессы также изменяются циклично. Таким образом, органам-мишенямдоставляется информация о текущей фазе центрального осциллятора циркадианных ритмов[Cassone V. M. et al., 1993; Cassone V. M., 1998].Посколькунаиболеекритическимфактором,необходимымдляформированияпреовуляторного пика секреции ГнРГ, является повышение в крови уровня эстрадиола, причемовариальный сигнал должен вступить во взаимодействие с сигналом нейрональной природы,ежедневнопоступающимэстрогенчувствительногоотСХЯзвенагипоталамуса,напутивозникаетпередачивопросолокализациициркадианногосигналагонадолиберинергическим нейронам.Проекции нейронов СХЯ гипоталамуса были обнаружены на эстроген-рецепторэкспрессирующих клетках в МПО гипоталамуса грызунов, включая антеровентральнуюперивентрикулярную область (антеровентральное перивентрикулярное ядро), участвующуюв эстрогензависимой регуляции активности гонадолиберинергических нейронов.
Наиболеевероятно, что антеровентральная перивентрикулярная область является основной структурой,интегрирующей овариальный и циркадианный сигналы, входящие в гонадолиберинергическую39Рисунок 1.6 – Роль пинеальной железы и ее гормона мелатонина в организации биологическихритмов. Адаптировано из [Cassone V. M. et al., 1993]нейрональную сеть [Herbison A. E., 2006]. Это означает, что именно непрямые нейрональныепути (то есть имеющие в своем составе вставочные регулируемые элементы), проходящиеот СХЯ гипоталамуса к клеткам, продуцирующим ГнРГ, должны быть способны приниматьовариальный сигнал.Неисключенатакжевозможностьконвергенциисигналов,поступающихот эстрогенрецептирующих структур и от центрального циркадианного осциллятора,непосредственно на телах гонадолиберинергических нейронов.
Более того, было показано,что гонадолиберинергические нейроны способны экспрессировать β-рецептор эстрогенов,40что может обеспечивать наличие прямого пути эстрогензависимой регуляции экспрессии геновв данных клетках [Herbison A. E., 2003].Вцеломимеющиесянанастоящиймоментсведенияпозволяютутверждать,что циклическая продукция ГнРГ обусловлена регуляторным воздействием со стороныцентрального циркадианного осциллятора, СХЯ гипоталамуса, осуществляемым посредствомнейрональных связей с гонадолиберинергическими нейронами, а также гуморальным путемпосредством гормонов яичников. В случае нейромедиаторов СХЯ гипоталамуса можетосуществлятьсяпрямойконтрольтранскрипцииихгеновпосредствомпозитивныхрегуляторных CLOCK/BMAL1-комплексов и негативных регуляторов PER/CRY, которыев совокупности являются ядром молекулярного осциллятора.
Нейрональные связи СХЯгипоталамуса с гонадолиберинпродуцирующими клетками могут быть как прямыми,так и опосредованными, а именно c участием медиаторных систем, нейротрансмиттерамив которых являются моноамины, пептиды и аминокислоты. Вовлечение данных вставочныхсистем обусловливает скоординированную положительную и отрицательную регуляциюпродукции ГнРГ. Вставочные системы вовлечены в рецепцию овариального сигнала,критически необходимого для формирования преовуляторного пика секреции ГнРГ.Нейрональные связи осуществляют свое регуляторное влияние на уровне тел и окончанийгонадолиберинергических нейронов.
Нейрогуморальный контроль с вовлечением мелатонинаобеспечивает синхронизацию продукции ГнРГ с продолжительностью светового дня, а такжес сезонными изменениями параметров циркадианного ритма двигательной и пищевойактивности. Соответствующие перестройки метаболизма через обратные связи с clockосцилляторамипеченииСХЯгипоталамусамогутспособствовать«измерению»продолжительности светового дня в сезон размножения [Ikegami K., Yoshimura T., 2013;Чернышева М.
П., 2014].1.2. Роль пинеальной железы в регуляции репродуктивной функцииПинеальнаяжелеза(эпифиз)–нейроэндокринныйорган,тесносвязанныйс гипоталамусом и периферическими эндокринными железами и играющий значимую рольв регуляции биологических ритмов организма. Функциональная активность пинеальной железызависит от уровня внешней освещенности.
Будучи одним из основных регуляторов жизненныхфункций организма, свет определяет через гипоталамо-гипофизарно-пинеальную системубиоритмы репродуктивной функции [Агаджанян Н. А., Радыш И. В., Краюшкин С. И., 1998].41При изучении влияния пинеальной железы на репродуктивную систему прежде всегоисследуют роль в этом процессе продуцируемого железой гормона мелатонина. К настоящемувремени накоплен достаточно большой массив данных, указывающих на рольпинеального мелатонина в процессах полового созревания, а также сведений о том, что именноснижение уровня мелатонина, по мере полового созревания, ведет к растормаживанию центрациклической секреции ГнРГ и, соответственно, гонадотропных гормонов.
Однако данныене всех экспериментальных исследований согласуются с этим выводом, и ряд автороввысказывает предположение, что пубертатное снижение содержания мелатонина отнюдьне индуцирует начало биохимических процессов, лежащих в основе полового созревания.С другой стороны, повышение уровня мелатонина в период пубертата не может являтьсяпричиной ановуляторных циклов у взрослых животных. Хорошо известно, что свет в видимомдиапазоне длин волн тормозит превращение 5-ОТ в мелатонин, что приводит к активациигонадотропнойдеятельностигипоталамо-гипофизарногонейросекреторногоаппарата[Зайчик А.
Ш., Чурилов Л. П., 2000]. В то же время имеются сведения о том,что продолжительное, 3-6-месячное, введение мелатонина при нарушении менструальныхциклов перименопаузальным женщинам нормализует уровень гонадотропных гормоновгипофиза [Rohr U. D., Herold J., 2002; Bellimanni G. et al., 2006]. Возможно, действиемелатонина на репродуктивную систему можно охарактеризовать, скорее, не как ингибиторное,а как модуляторное. Подобный эффект мелатонина был также отмечен и у средневозрастныхсамок крыс с нерегулярными эстральными циклами, у которых введение мелатонинав значительной степени повышало секрецию ЛГ и ФСГ на стадии, предшествующей овуляции[Diaz E. et al., 1999].
Помимо этого было показано, что, благодаря своим геропротекторнымсвойствам, мелатонин замедлял процесс возрастного выключения репродуктивной функциии увеличивал среднюю продолжительность жизни самок мышей и крыс [Meredith S. et al., 2000;Anisimov V. N., 2003; Анисимов В. Н., 2014].Бóльшая часть экспериментальных работ, посвященных изучению эффектов мелатонинана репродуктивную систему, проведена на хомяках и овцах, то есть на сезонноразмножающихся животных.
У этих животных мелатонину отводится ключевая рольв регуляции сезонных ритмов репродуктивной активности [Vanecek J., 1998]. Обнаружено,что эффект мелатонина на репродуктивную функцию находится в зависимости от времени года,а также от вида сезонно размножающихся животных. Например, у хомяков, которыеразмножаются на протяжении длительного светового дня, увеличение продолжительноститемного времени суток в осенне-зимний период и, следовательно, более продолжительноеповышение уровня мелатонина в крови обусловливают антигонадотропный эффект гормона.В условиях же увеличения продолжительности светового дня даже незначительное повышение42уровня мелатонина в ночное время оказывает прогонадотропное действие. Обратная картинанаблюдается у овец, которые размножаются осенью и зимой: длительное повышение в кровиуровня гормона пинеальной железы вызывает у этих животных прогонадотропный эффект,а снижение продолжительности темного времени суток – напротив, антигонадотропныйэффект.
Кроме того, в туберальной части гипофиза позвоночных с разными срокамиразмножения (в сезоны с коротким или длинным световым днем), в том числе птиц, сибирскихи сирийских хомячков, коз, овец и мышей, мелатонин подавляет транскрипционный факторЕуа3, активирующий транскрипцию β-субъединицы тиреотропного гормона [Unfried С. et al.,2009; Чернышева М. П., 2014]. Поэтому при возрастании длительности светового дня,сопровождаемом снижением синтеза и секреции мелатонина, синтез β-субъединицытиреотропного гормона усиливается, а ночью и в осеннее-зимний период уменьшается[Wyse C., Hazlerigg D., 2009; Dardente H., 2012].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
