Диссертация (1144749), страница 5
Текст из файла (страница 5)
W. et al., 1988]. Однократноеинтравентрикулярное введение нейропептида Y ускоряет открытие влагалища у молодых крыси наступление первой овуляции у этих животных [Minami S. et al., 1990; Roa J., 2013].Недавниеисследованияпоказали,чтодругойпептид,кисспептин(метастин),продуцируемый геном kiss-1 в антеровентральных перивентрикулярных и аркуатных адрахгипоталамуса [Ohtaki T.
et al., 2001; Kotani M. et al., 2001; Clarkson J., Herbison A. E., 2011]и являющийся лигандом рецептора GPR-54 [Muir A. I. et al., 2001; Kauffman A. S., Clifton D. K.,Steiner R. A., 2007; Hanchate N. K. et al., 2012], активно стимулирует секрецию ГнРГ23как у грызунов [Navarro V. M.
et al., 2009], так и у обезьян [Ramaswamy S., Gibbs R. B.,Plant T. M., 2009; Smith J. T. et al., 2010] и овец [Smith J. T. et al., 2011].Противоречивойнасегодняшнийденьостаетсягипотеза опрямомдействиина гонадолиберинергические нейроны синтезируемого в жировой ткани и секретируемогов общий кровоток еще одного пептида – лептина. Лептин может стимулировать секрецию ГнРГпосредством возбуждающих и тормозных нейрональных субпопуляций, синаптическисвязанных с гонадолиберинергическими нейронами [Watanobe H., 2002; Reynoso R.
et al., 2003;Seth A. et al., 2004; Louis G. W. et al., 2011; Roa J., 2013]. Поскольку лептин можетсинтезироваться в нейронах гипоталамуса крысы [Morash B. et al., 1999], вполне возможнодопуститьегоучастиевпроцессах,регулирующихсекрециюГнРГпосредствомтранссинаптических механизмов.Норадренергические нейроны также играют важную роль в контроле импульснойсекреции ГнРГ в качестве посредников стимулируемого половыми гормонами преовуляторноговыброса ЛГ и ФСГ у грызунов [Barraclough C. A., Wise P. M., 1982; Ramirez V.
D., Feder H. H.,Sawyer C. H, 1984; Kalra S. P., 1986]. Не исключено, что НА в преовуляторный периодэстрального цикла может изменять активность дофаминсодержащих нейронов, локализованныхв области СВ-Арк гипоталамуса. Есть данные о том, что ДА участвует в контроле циклическойсекреции ЛГ, активируя процесс секреции ГнРГ из нервных окончаний на уровне СВгипоталамуса [Бабичев В. Н., 2005].С другой стороны, были получены убедительные доказательства того, что наступлениюполового созревания у самок крыс предшествует постепенное снижение тормозного влиянияГАМК, секретируемой из МПО гипоталамуса [Goroll D., Arias P., Wuttke W., 1993;Moguilevsky J. A., Wuttke W., 2001], а гонадотропин-ингибирующий гормон быстро подавляетсекрецию ЛГ у крыс, мышей и хомяков [Butler M.
P., Kriegsfeld L. J., Silver R., 2009].Опиоидные пептиды также подавляют импульсную секрецию ЛГ, а антагонист опиоидныхрецепторов налоксон препятствует возникновению эффекта отрицательной обратной связи,вызываемого влиянием эстрадиола на высвобождение ЛГ и ФСГ у взрослых особей [DevorshakHarvey E., Bona-Gallo A., Gallo R. V, 1987; Evans W. S. et al., 1992]. Глиальные клеткитакже регулируют секрецию ГнРГ, посредством двух связанных друг с другом механизмов,требующих участия факторов роста [Ojeda S.
R. et al., 2000; Prevot V. et al., 2007].Другой сигнал, критически необходимый для осуществления преовуляторной секрецииГнРГ, имеет нейрональную природу и ежедневно поступает от центрального циркадианногоосциллятора, супрахиазматических ядер (СХЯ) гипоталамуса, к нейрональным структурам,ответственным за синтез и секрецию этого нейрогормона [de la Iglesia H. O., Schwartz W.
J.,2006; Tonsfeldt K. J., Chappell P. E., 2012], (рисунок 1.2). Исследование данного вопроса24в прошлом столетии проводилось многими учеными в разных странах мира. Одними из первых,кому удалось найти экспериментальные доказательства существования данного механизма,были Дж.
Эверетт и Ч. Сойер. В 1950 г. ими были опубликованы данные об открытии довольнонепродолжительного периода времени, являющегося критическим для осуществленияпреовуляторного пика секреции ГнРГ у крыс. Блокируя секрецию нейрогормона барбитуратамив первую половину дня проэструса (в 14 ч), они наблюдали его выброс лишь с 24-часовымопозданием [Everett J. W., Sawyer C. H., 1950], причем применение барбитуратов спустя всегодва часа (в 16 ч) оказывалось уже неэффективным. Позднее, в 1970-х гг., были проведеныисследования, которые подтвердили вовлеченность циркадианной системы в регуляциюрепродуктивной функции.
Данные исследования проводились на овариэктомированныхживотных, у которых искусственно поддерживался постоянно высокий уровень половыхгормонов. В этих условиях пики секреции ГнРГ возникали также с опозданием ровно в 24 ч[Legan S. J., Coon G. A., Karsch F. J., 1975; Legan S. J., Karsch F. J., 1975; Plas-Roser S.,Hassani M., Aran C., 1977].Ряд исследований того же периода связан с изучением влияния изменяющегося световогорежима на секрецию ЛГ [Colombo J. A., Baldwin D. M., Sawyer C. H., 1974; McCormack C. E.,Sridaran R., 1978].
Работы в этом направлении продолжаются и по сей день. Накоплен большойэкспериментальныйматериалосинхронизациирепродуктивныхцикловсуровнемосвещенности. Так, было установлено, что в условиях световой депривации нормальнаяэстральная функция сохраняется, тогда как при удлинении светового режима или в условияхпостоянного освещения происходят различные нарушения в реализации репродуктивнойфункции, а именно: увеличение продолжительности эстрального цикла и даже развитиеперсистирующего эструса у мышей и крыс, снижение содержания ЛГ и увеличение содержанияФСГ в гипофизе крыс, повышение порога чувствительности гипоталамуса к действию половыхгормонов по механизму отрицательной обратной связи у самок крыс, у женщин – укорочениепродолжительности менструального цикла, появление на протяжении суток двух укороченныхпиков секреции ЛГ вместо одного [Swann J.
M., Turek F. W., 1985; Анисимов В. Н.,Виноградова И. А., 2008]. При этом репродуктивная функция в условиях постоянногоосвещения оказывалась более уязвимой по сравнению с локомоторной яктивностьюи температурой тела экспериментальных животных. Так, в ранних работах было показано,что нормальная эстральная функция самок крыс нарушалась при помещении животныхв условия постоянного освещения всего на три дня, тогда как циркадианный ритмлокомоторной активности сохранялся в течение двух месяцев и окончательно пропадал спустялишь три месяца содержания животных в условиях постоянного освещения [Honma K. I.,Hiroshige T., 1978; Campbell C. S., Schwartz N.
B., 1980; Watts A. G., Fink G., 1981].25Последующие исследования расширили и уточнили имеющиеся представления о сложнойорганизации взаимодействия света, центрального осциллятора циркадианных ритмов СХЯгипоталамуса и желез внутренней секреции, лежащего в основе выявленных различий, при этомдлительное постоянное освешение «выключало» СХЯ гипоталамуса, вызывая эффекты, схожиес таковыми при повреждении центрального осциллятора циркадианных ритмов или егогенетических компонентов [Sterner M.
R., Cohen I. R., 1995; Edelstein K., Amir S., 1999;Chiesa J. J. et al., 2010; Ono D., Honma S., Honma K., 2013].Главными генами, образующими основу молекулярного осциллятора у млекопитающих,являются гены группы рer (англ. Рeriod), а именно рer1, рer2 и рer3, и группы cry(англ. Cryptochrome), а именно cry1 и cry2 [Butler M. P., Kriegsfeld L.
J., Silver R., 2009;Разыграев А. В., Керкешко Г. О., Арутюнян А. В., 2011]. Транскрипционными факторамипо отношению к рer1 и рer2 являются гетеродимеры, сформированные белками CLOCKи BMAL1. Гетеродимеры CLOCK/BMAL1 связываются с нуклеотидной последовательностьюCACGTG (Е-бокс) промоторов генов рer1 и рer2 (а также рer3), что инициирует транскрипциюэтих рer-генов [Panda S., Hogenesch J.
B., Kay S. A., 2002; Reppert S. M., Weaver D. R., 2002].В результате формируются соответствующие мРНК, которые в цитоплазме транслируютсяв белки PER1 и PER2. Данные белки транслоцируются в клеточное ядро и образуют стабильныекомплексы (включающие в себя также белки CRY1 и CRY2), подавляющие транскрипциюгенов рer1 и рer2 посредством связывания с позитивными факторами CLOCK/BMAL1[Ko C. H., Takahashi J.
S., 2006]. В результате формируется чередование подъемов и спадовсодержания мРНК, а затем и самих белков PER1 и PER2 с фазой, приблизительно равной 24 ч[Hastings M., O’Neill J. S., Maywood E. S., 2007]. Содержание мРНК реr2 минимальнопри переходе от ночной фазы к дневной, при этом максимум приходится на время переходак ночной фазе, тогда как содержание мРНК рer1 (и рer3), напротив, оказывается при данномпереходе максимальным [Okamura H., 2003; Kennaway D. J., 2005].Существуетнесколькодополнительныхмолекулярныхциклов,регулирующихциклическую экспрессию генов рer1 и рer2. Один из этих циклов включает в себя циклическуюпродукцию позитивного фактора BMAL1 [Guillaumond F.
et al., 2005], которая находитсяв противофазе с ритмом экспрессии генов рer1 и рer2. Транскрипция гена bmal1 индуцируетсябелком RORα и тормозится фактором REV-ERBα [Kennaway D. J., 2005; Butler M. P.,Kriegsfeld L. J., Silver R., 2009; Чернышева М. П., 2013]. Другой тип регуляции –антагонистическая регуляция со стороны РPAR-белков (HLF, TEF, DBP) и белка E4BP4[Ueda H. R. et al., 2005; Ripperger J. A., Schibler U., 2006]. В промоторе гена per1 имеетсяспецифическая последовательность, с которой эти белки способны связываться.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
